EGFR/HER3双抗双载荷ADC获FDA通行证，康宁杰瑞要解一道更难的题

ADC赛道拥挤到什么程度，从过去两年的授权交易和临床登记数量就能感受到。靶点集中在HER2、TROP2、CLDN18.2，载荷则高度集中于拓扑异构酶I抑制剂。同质化压力之下，任何结构层面的差异化都会被放大审视。康宁杰瑞的JSKN021选了一条更复杂的路：EGFR/HER3双抗，加上两种不同机制的载荷。该分子近日获美国FDA批准开展临床研究，这张IND批件值得多说几句。

EGFR和HER3，为什么总被绑在一起

EGFR是实体瘤里研究得最透的靶点之一，肺癌、头颈鳞癌、结直肠癌都有它的身影。问题在于，单靠抑制EGFR激酶，肿瘤细胞很快会找到绕行路线。

HER3的激酶活性很弱，却擅长与EGFR形成异源二聚体，激活下游PI3K/AKT通路。EGFR抑制剂用久了，HER3表达上调是常见的耐药机制。

只打EGFR一个点，等于只堵住一扇门。双抗的思路是把两扇门一起关上，同时借HER3在多种肿瘤中的高表达扩大覆盖面。这个组合在ADC形态下还有额外好处：双靶点结合能提高内吞效率。

百利天恒的BL-B01D1已经验证过这个靶点组合的商业价值，与BMS的交易让行业重新审视EGFR/HER3。不过它装载的是单一载荷，这也给后来者留下了做差异的空间。

双载荷不是多挂一种毒素那么简单

单载荷ADC的软肋在耐药。肿瘤细胞可以通过上调外排泵、改变载荷靶点、增强DNA修复等方式脱敏。载荷机制越单一，逃逸路径越清晰。

JSKN021的解法是同时挂载拓扑异构酶I抑制剂和微管抑制剂。前者旁观者效应强，能杀伤邻近抗原低表达的肿瘤细胞；后者对增殖活跃的细胞杀伤力直接。两种机制互补，理论上更难同时耐药。

难点随之而来。两种载荷的偶联比例、释放速率、旁观者效应强弱都要匹配，否则容易出现毒性叠加而疗效不叠加。这是双载荷ADC最考验工艺的地方，也是全球范围内真正进入临床的分子寥寥无几的原因。

康宁杰瑞用的是糖基定点偶联平台，通过抗体Fc段糖链实现定点挂载。据介绍JSKN021的DAR设计为4+4，即两种载荷各四个。定点偶联的价值在于DAR分布均一、批间一致性可控，这对双载荷分子尤其重要。

FDA这张批件，审的到底是什么

IND不是上市许可，但它能反映监管机构对分子设计合理性的初步判断。FDA审评重点关注CMC、非临床毒理和临床方案的科学性。

双载荷ADC的CMC复杂度远高于单载荷。两种连接子的稳定性、游离毒素控制、杂质谱分析，每一项都要拿出扎实数据。能过这一关，说明工艺底子是有的。

另一层意义在时间窗口。美国临床启动意味着可以同步积累种族差异数据，为后续全球注册铺路。对一家中国生物科技公司来说，这是管线国际化的必要动作，也是与潜在合作伙伴谈判时的筹码。

真正的考场在临床，不在批件

拿到批件只是入场券。双载荷ADC最大的不确定性在安全性，尤其是骨髓抑制和肺毒性，两种载荷的毒性谱存在重叠可能。剂量爬坡阶段能否找到足够宽的治疗窗，是第一个关口。

适应症选择同样关键。EGFR突变非小细胞肺癌在TKI耐药后存在巨大未满足需求，HER3高表达也常见于这类人群。头颈鳞癌和结直肠癌是另外两个可以考虑的方向，但各自都有成熟的竞品格局。

竞争对手不弱。HER3 ADC、EGFR/HER3双抗ADC都已有分子进入后期临床，疗效和安全性数据会被直接比较。JSKN021需要拿出差异化的临床证据，而不只是结构上的新意。

从公开数据看，双载荷ADC在海外也有探索，但多数停在早期阶段，原因多与毒性或工艺放大有关。这个方向的技术门槛真实存在，不存在靠概念弯道超车的可能。

平台型公司的长跑逻辑

康宁杰瑞的管线里，JSKN003、JSKN016、JSKN021构成了一个ADC矩阵，靶点和载荷组合各有侧重。这种打法依赖平台复用，而不是押注单个分子，抗风险能力相对更强。

平台的价值最终要用临床数据说话。新药网（XinYaoApp.com）此前梳理过国内双抗ADC的进展，真正进入临床并拿出人体数据的分子仍是少数。JSKN021要走的路还很长，首个临床数据读出可能比批件本身更有分量。

放到更大的产业背景里看，中国ADC的创新重心正在从快速跟随转向结构设计。双载荷、双抗、定点偶联这些要素叠加，考验的是团队对分子细节的把控能力，也考验临床开发策略的取舍。

ADC的下一代竞争，比的不是谁先把毒素装上抗体，而是谁能把载荷送得更准、更稳、更难被耐药。JSKN021的FDA批件是一个节点，不是答案。接下来两三年的人体数据，才会告诉我们双载荷这条路究竟能走多宽。