K药联合化疗继续提升Her2阳性胃腺癌患者总OS获益

近日，默克公司在一份新闻稿中表示：在Her2阴性、局部晚期、不可切除或转移性胃或食管胃交界处(GEJ)腺癌患者中，与化疗加安慰剂相比，帕博利株单抗(Keytruda)和医生选择的化疗方案产生了具有统计学意义的总生存期(OS)好处，满足了KEYNOTE-859 3期试验的主要终点(NCT03675737)。

而OS的益处与PD-L1的表达无关。此外，与单独化疗相比，帕博利株单抗联合化疗在无进展生存期(PFS)和总有效率(ORR)方面产生了具有统计学意义和临床意义的改善。预先指定的中期分析的详细结果将在即将召开的医学会议上提出，并提交给监管机构。本文将回顾Her2阳性胃癌靶向治疗的主要方式，以及对未来靶向治疗新方案的展望。

1.全球第五癌——胃癌的治疗现状

胃癌是全球第五大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因，2022年全球约有100万新病例，约有76万人死于胃癌。大多数非转移性GC患者选择内镜或手术治疗，对于晚期转移性胃/胃食管交界处(G/GEJ)腺癌患者，目前推荐基于全身药物治疗的多学科治疗。标准的化疗方案通常由氟尿嘧啶和铂联合或不联合紫杉醇组成，由此产生的长期生存并不乐观。因此，有必要开发新的抗肿瘤药物，寻找新的治疗靶点。

人表皮生长因子受体2 (HER2)属于表皮生长因子受体(EGFR)家族，其过表达/扩增已被证实在各种恶性肿瘤中，如乳腺癌(BC)、前列腺癌、肺癌。Her2靶向治疗的应用提高了这些恶性肿瘤患者的生存前景。约7.3-20.2%的晚期G/GEJ腺癌患者存在HER2过表达。ToGA试验的完成和曲妥珠单抗的批准对Her2阳性GC患者的生存产生了积极影响，该药已成为晚期转移性Her2阳性GC患者的标准一线治疗药物，开创了GC靶向治疗的先例。CheckMate-649试验的成功为晚期胃癌的免疫治疗打开了大门，极大地提高了Her2阴性胃癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。然而，除了曲妥珠单抗外，以下针对晚期转移性G/GEJ腺癌的Her2靶向药物仍在研究中:单克隆抗体(maabs)(如帕妥珠单抗、玛氏单抗、荷辛妥珠单抗)、抗体-药物偶联物(adc)(如T-DM1、DS-8201、Disitamab vedotin)、双特异性抗体(BsAbs)(如ZW25、KN026)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和其他新的治疗方法(如CAR-T、bvacb)。特别是Disitamab vedotin已被国家药品监督管理局(NMPA)批准用于Her2过表达晚期转移性G/GEJ腺癌的二线及以上治疗。

2.Her2 靶向治疗的分子机制

HER2，也被称为ErbB2/Neu，属于EGFR家族，位于人类染色体17 (17q21)上;该基因编码一个185 kDa的跨膜糖蛋白(p185)。EGFR家族成员包括HER1、HER2、HER3和HER4，由细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域三部分组成。HER2缺乏特异性配体，通过与家族其他成员形成异二聚体，诱导细胞内酪氨酸残基的自磷酸化，激活下游信号(如Ras-Raf-Mek-MAPK, PI3K-Akt-mTOR, JAK-STAT);这反过来促进细胞生长和增殖，抑制细胞凋亡。

3.Her2阳性胃腺癌的靶向疗法盘点

3.1转移性胃癌中HER2抑制剂 （以曲妥珠单抗和帕博利株单抗为例）

3.1.1曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可抑制HER2介导的通路信号，诱导抗体依赖的细胞细胞毒性，防止HER2细胞外结构域的切割。它是第一种常规用于转移性HER2阳性GEA腺癌的阻断HER2的单克隆抗体。

TOGA试验是一项随机的III期试验，评估曲妥珠单抗联合5FU和顺铂治疗一线转移的疗效，其结果发表于2010年。在本研究中，3365例成功筛选的肿瘤中，22.1%被鉴定为HER2阳性(免疫组化评分为3+或FISH阳性(HER2:CEP17比值≥2)。在3年的时间里，584例患者被随机(1/1)分为化疗(5FU或卡培他滨+顺铂)联合曲妥珠单抗或单独化疗。顺铂和5FU/卡培他滨每3周给药6个周期，曲妥珠单抗持续至疾病进展。主要终点为总生存率(OS)。结果显示曲妥珠单抗联合化疗优于单独化疗，OS为13.8个月，OS为11.1个月(HR: 0.74, 95% CI (0.60-0.91)， P = 0.0046)。曲妥珠单抗联合化疗组的中位无进展生存期(PFS)为6.7个月(95% CI 6-8)，而单独化疗组为5.5个月(5-6)(HR 0.71, 95% CI 0.59-0.85;P = 0.0002)。曲妥珠单抗联合化疗组的总体肿瘤缓解率(ORR)、进展时间和缓解持续时间也明显改善。在446例HER2高表达(IHC2+和FISH+或IHC3+)的肿瘤患者中，HER2阳性强度与OS之间存在显著的相互作用，其风险比(HR)为0.65 (95% CI 0.51-0.83)。他们接受曲妥珠单抗联合化疗时的中位生存期为16.0个月(95% CI 15-19)，而单独接受化疗的患者为11.8个月。

3.1.2帕博利株单抗

Pembrolizumab是一种高亲和力抗PD-1人源化单克隆抗体，通过与T细胞上的PD-1受体结合，抑制程序性细胞死亡-1活性。当主要组织相容性复合体(MHC)肽抗原与T细胞受体(TCR)结合时，T细胞通常被激活。类似地，PD-1与它的配体，程序细胞死亡配体-1 (PD-L1)和程序细胞死亡配体-2 (PD-L2)结合，防止t细胞进一步激活。肿瘤细胞通过在细胞表面表达PD-L1/PD-L2来规避免疫效应。PD-1通路阻断可抑制PD-1受体信号转导引起的t细胞负性免疫调节，从而逆转t细胞抑制并刺激抗肿瘤反应。市场上有几种靶向PD-1和PD-L1的免疫治疗药物，已获批准或正在进行临床试验。Pembrolizumab被批准用于多种肿瘤类型的治疗，包括胃癌。

正如开头所述，KEYNOTE-859的结果显示对于Her2阴性、局部晚期、不可切除或转移性胃腺癌或GEJ腺癌患者，无论PD-L1表达如何，Pembrolizumab加化疗比单独化疗有提高生存率的潜力。

3.2抗体-药物偶联物

抗体-药物偶联物(ADC)结合了一种高选择性单克隆抗体(mAb)、一种强效细胞毒性剂和一种能够在靶细胞中释放细胞毒性剂的连接剂。它们通过以下方式发挥其活性:(1)将mAb选择性结合到肿瘤相关抗原上，理想情况下，该抗原在正常细胞上表达有限或不表达;(2) ADC的内部化;(3)癌细胞内溶酶体降解，连接子降解，活性药物释放。其中一些目前正在GEA进行调查。最有前途的药物是曲妥珠单抗-德鲁特康(T-DXd)，它结合了曲妥珠单抗和拓扑异构酶1抑制剂德鲁特康。它被FDA批准用于既往接受曲妥珠单抗基础方案的局部晚期或转移性Her2阳性GEA患者。此次批准是基于DESTINY-Gastric 01 II期研究的结果。 其他ADC如disitamab-vedotin (RC48-ADC)目前正在研究中。

3.3 嵌合抗原受体T细胞治疗

CAR-T细胞疗法使用基因工程来控制t淋巴细胞的抗肿瘤活性。T细胞从患者的血液中分离出来，并通过病毒载体引入嵌合抗原受体(CAR)进行修饰，从而使其具有识别肿瘤相关抗原的能力。然后将产生的CAR-T细胞注入患者体内。HER2在GEA中作为靶抗原进行了研究，但尽管目前在claudin 18.2 CAR-T细胞的I期研究中获得了有趣的数据，但大多数在GEA中使用HER2- CAR-T细胞的研究仍然是临床前。

3.4联合免疫疗法

靶向程序死亡1 (PD-1)及其配体(PD-L1)的免疫检查点抑制剂(ICI)已经改变了我们在GEA中的实践。最近在一线转移性GEA中，一些国际III期试验验证了抗pd -1药物与标准5-氟嘧啶(5FU)和铂基化疗的联合使用。值得注意的是，全球III期CheckMate-649试验显示了nivolumab联合CT作为转移性胃癌一线治疗的有效性，使得其在2021年10月被欧洲药品管理局(EMA)加速批准。然而，基于其在BC中参与抗肿瘤免疫的能力，在GEA中结合抗Her2靶向抗体与ICI的兴趣越来越大。曲妥珠单抗的作用机制涉及先天免疫系统和适应性免疫系统。诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)是其最显著的免疫效应之一。一项II期单臂试验评估了帕博利株单抗(抗pd -1)联合曲妥珠单抗和化疗治疗一线Her2阳性转移性GEA的安全性和有效性。在数据截止时，已达到主要终点;26 (70%;95% CI 54-83)， 37例患者6个月无进展。最近，关于帕博利株单抗+曲妥珠单抗和化疗治疗不可切除或转移性Her2阳性GEA的随机、双盲、安慰剂对照III期(KEYNOTE-811)研究的第一项中期分析发表了。帕博利株单抗组的客观有效率(ORR)为74.4% (95% CI, 66.2-81.6)，安慰剂组的客观有效率(ORR)为51.9% (95% CI, 43.0-60.7)。这一结果具有统计学意义，帕博利株单抗组的ORR改善了22.7% (P = 0.00006)。这些有希望的结果可能会得到验证。其他正在进行的2/3期试验将ICI添加到曲妥珠单抗和化疗中，这可能会在未来几年改变我们在her阳性GEA中的临床实践。

4 探索对抗Her阳性胃肠道肿瘤的靶向疗法新方案

Her2靶向药物的出现为晚期Her2阳性GC患者带来了新的希望。随着由帕博利株单抗和曲妥珠单抗组成的联合化疗方案的批准，许多研究人员也开始使用Her2靶向药物和ICIs的其他组合来试验晚期Her2阳性GC。这说明晚期/转移性G/GEJ腺癌的一线治疗已经进入了免疫治疗结合靶向治疗和化疗的新时代。此外，在HER2低表达(HER2 IHC 1+和IHC 2+/FISH-)的G/GEJ腺癌中，adc(如Disitamab vedotin, DS-8201)使用可切割连接子，可在内化前释放有效载荷，其中一些是疏水或非极性有效载荷，容易跨细胞膜。它们也通过旁观者效应表现出出色的能力，但也可能在非肿瘤组织中产生毒性，因此，这种治疗方法还不够成熟。因此，迫切需要更多具有良好安全性和持久反应谱的靶向药物。

本文仅供医学药学专业人士阅读。