肿瘤耐药怎么办？首个大规模ctDNA检测指导耐药突变研究

在肿瘤治疗过程中，患者最害怕出现的情况之一就是治疗后耐药，耐药意味着当前的药物治疗无法取得良好的治疗效果，而患者的预后随之变差。

是否有办法可以实时检测患者的肿瘤耐药情况，从而改变用药策略提升患者的生存期呢？

在以往，这似乎是一件不可能的事情。但是，随着液体活检技术的发展，实时检测肿瘤耐药变化成为可能。液体活检技术可以通过检测血液中肿瘤相关生物标志物的变化来判断肿瘤的进展和耐药情况，其中发展最快最迅速的液体活检技术之一就是循环肿瘤DNA（ctDNA）检测技术。

近期，国际知名期刊Lancet Oncology杂志上就刊登了进行实时检测ctDNA以指导乳腺癌耐药后用药的PADA-1研究：这一研究不仅是首个大规模、实时检测ctDNA分析靶向耐药相关突变的研究，同时也是第一个证实在乳腺癌患者血液特定突变改变后切换内分泌治疗方式可以改善患者无进展生存期的研究。

这一开创性研究证实了ct DNA检测分析在肿瘤复发耐药用药指导中的重要意义。

雌激素受体阳性、HER2阴性是晚期乳腺癌患者中最常见的亚型，目前临床上可以通过序贯治疗来延长患者的生存期。

很多患者在一线治疗后会出现疾病进展，其中对于芳香化酶抑制剂的获得性耐药通常源于ESR1突变；不过患者出现ESR1突变后可以使用氟维司群治疗。

如果通过ctDNA检测发现患者血液中ESR1突变升高，改变患者的用药策略，是否有可能延长患者的生存期？

由此，研究人员开启了相关随机、开放标签的PADA-1临床试验。

自2017年3月22日至2019年1月31日期间，一共有1017名符合标准的乳腺癌患者入组，其中有279名（27%）患者在ct DNA检测中发现ESR1突变升高，其中有172名患者被随机分配至治疗组：其中88名患者改用氟维司群+帕博西尼治疗，另外84名患者则继续接受芳香化酶抑制剂+帕博西尼治疗。

研究主要评估随机分配接受治疗患者的无进展生存期数据。

研究实验设计及队列数据.

研究结果显示：通过ctDNA检测调整患者的治疗策略有效地提升了患者的无进展生存期！

其中，调整后接受氟维司群+帕博西尼治疗组的患者无进展生存期达到了11.9个月！

而继续接受芳香化酶抑制剂+帕博西尼治疗组患者无进展生存期只有5.7个月。

相比之下，在ctDNA检测结果指导下调整治疗策略帮助延长患者的无进展生存期达108%！

第二阶段随机分配患者的根据不同治疗组分配患者的无进展生存期数据分析.

在本次研究中的第二阶段即将患者随机分配进行治疗阶段，患者常出现的3级及以上血液学不良反应事件分别为中性粒细胞减少症（70.3%）、淋巴细胞减少症（6.5%）以及血小板减少症（2.0%），治疗患者耐受性良好。

针对此项研究，近期Nature Reviews Clinical Oncology上刊登了来自英国伦敦皇家马斯登医院Ben O’Leary教授的评论。该评论指出：PADA-1临床试验是第一个证明通过主动检测乳腺癌患者ctDNA中ESR1突变指导治疗转换策略使患者获益的临床试验。这一研究结果指出了特定治疗方案中ctDNA检测的重要性，并且证实结合ctDNA的纵向分析以预测肿瘤耐药并指导临床试验具有可行性。

癌症在人体内有一个不断进展的过程，在发展过程中，伴随着多种生物标志物发生改变，通过ctDNA实时监测患者变化情况并指导患者实时调整用药策略，或许是未来提升患者生存期的重要手段。

参考资料：

Bidard FC, Hardy-Bessard AC, Dalenc F,et al. Switch to fulvestrant and palbociclib versus no switch in advanced breast cancer with rising ESR1 mutation during aromatase inhibitor and palbociclib therapy (PADA-1): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Nov;23(11):1367-1377. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00555-1. Epub 2022 Sep 29. PMID: 36183733.

O’Leary, B. PADA-1 trial: ESR1 mutations in plasma ctDNA guide treatment switching. Nat Rev Clin Oncol (2022). https://doi.org/10.1038/s41571-022-00712-3