同宜医药董事长黄保华点评 | PDC：偶联药物下一个突破口

肽偶联药物（PDC）的发展会经历ADC走过的同样历程。Pluvicto™ 的获批和良好表现只是一个开端，未来3-8年，更多更好的PDC会不断上市，尤其是针对晚期实体瘤的治疗。

——同宜医药 黄保华

近日，Cybrexa Therapeutics宣布与Exelixis, Inc就pH依赖性多肽偶联药物CBX-12（alphalex™ exatecan）达成一项独家合作协议。根据协议条款，Exelixis将向 Cybrexa支付6000万美元的前期费用，以换取在特定临床I期结果之前获得CBX-12的权利，并为Cybrexa为推进商定的开发计划而产生的某些开发和制造费用提供资金。Cybrexa还可能有资格获得高达6.425亿美元的额外费用，包括开发、监管和商业里程碑付款，以及在评估预先指定的临床数据后收购CBX-12的费用。

CBX-12：略带忧愁的临床数据

10月28日，Cybrexa在第34届EORTC-NCI-AACR分子靶标与癌症治疗学研讨会上首次公布了一项FIH的临床I期试验结果。这项临床研究采用“3+3“设计三种递增剂量给药方案，患者分别接受连续5天/3周 (Daily x 5 every 3 weeks，Schedule A)、3天/3周（Schedule B）或每周一次（Schedule C）的CBX-12治疗（NCT04902872），主要目标是确认安全性、耐受性以及MTD和/或RP2D，次要和探索性目标包括评估CBX-12及其“弹头”exatecan的血浆PK和瘤内水平、根据 RECIST v1.1评估的抗肿瘤活性以及抗药物抗体的测量。

截至2022年6月28日，24例患者接受了不同时间表/队列（剂量：n）的治疗：A1（0.25mg/kg：1）、A2（0.50mg/kg：3）、B1（20mg/m2：3）、B2 (30mg/m2: 3)、B3 (45mg/m2: 7)、B4 (60mg/m2: 2)、C1(20mg/m2: 5)。结果显示：最常见的治疗相关AE (TRAE) 是恶心(11)、腹泻(8)、呕吐(8)、贫血(8)、白细胞计数/中性粒细胞绝对值(WBC/ANC)减少和疲劳（各7）、脱水(4)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)增加(3)和脱发(3)。

最常见的Gr3/4 TRAE (Gr: n)是ANC减少 (Gr3:2, Gr4:3)、贫血(Gr3:4)、血小板(Plt)计数减少 (Gr4:3) 和WBC减少(Gr3: 1，Gr4：2）。队列A2中的1例患者出现ANC和Plt降低的剂量限制性毒性（DLT），队列B4中的2例患者出现DLT，包括发热性中性粒细胞减少症 (2)、ANC和Plt减少(2)和败血症(1)。

疗效方面：18例可评估反应的患者中，2例显示客观反应（ORR:11.1%, 1例CR（卵巢癌）、1例PR（乳腺癌）和13例SD）。B部分中的初步PR2D为45mg/m2，C部分将继续增加剂量进行探索。

尽管在不同肿瘤中看到临床迹象，但也看到血浆CBX-12和游离exatecan浓度以剂量成比例的方式增加，以及与TOP1有效载荷exatecan一致的AE曲线。如何平衡疗效和安全性，仍然是这项临床继续推进探索的目的。

PDC：机制独特，前景未定

遗憾的是，我们没有看到这项报告的会议壁报，很多问题仍有待确认，比如显示临床反应的2例患者和Gr3/4不良事件患者分别属于哪些剂量队列、游离exatecan浓度以剂量成比例的方式增加到什么程度等。可以确定的是，队列A和B的最高剂量（A2/B4）组均出现剂量限制性毒性（DLT），大概率不会再作为治疗队列进行评估。

当然，每周1次（once weekly, 4 week）的给药频率还将进行探索，有待继续观察。不过，相对于携带同类毒素的ADC药物而言，似乎这款PDC药物的给药频率和剂量还是高了一些。

CBX-12是一种alphalex™肽-药物偶联物(PDC)，由低pH插入肽、可还原裂解接头和高活性的拓扑异构酶I抑制剂exatecan组成。CBX-12与抗体药物偶联物（ADC）不同，尽管旨在特异靶向肿瘤但并不需要某种抗原。相反，通过在酸性的肿瘤微环境中激活并与肿瘤细胞膜相连，裂解释放毒素进而杀灭肿瘤细胞。

与CBX-12携带同类毒素的ADC药物DS-8201，则是由靶向Her2抗体、可裂解Linker以及会水解为exatecan衍生物的Dxd组成。

安全性方面，在DS-8201已获批的适应症中，Gr3/4不良事件也主要表现在血液和/或淋巴系统方面，如中性粒细胞计数减少、淋巴细胞计数减少。Exatecan（依沙替康）作为药物分子单独开发时的高毒性是其主要的挑战，虽然最终终止开发是由于exatecan缺乏足够的抗肿瘤活性，但在III期临床中相对于对照组确实明显表现出更大的毒性，包括Gr3/4级的中性粒细胞减少症（30% vs 15%）和血小板减少症（15% vs 4%），也正如Cybrexa描述的“与exatecan一致的AE特征”。

PDC和ADC的机制差异也造就了各自的优势和特点。从机制上说，以CBX-12为代表pH依赖性PDC可以摆脱肿瘤特异性抗原的局限，在适应症开发上具备更广泛的潜在选择范围。在治疗潜力上，很多情况下，ADC仍然携带治疗性抗体，在临床效果上可能会表现出“宝剑配英雄”的叠加或协同增效，而PDC则表现“千里走单骑”的结果，治疗效果主要取决于毒素。在安全性方面，PDC和ADC除了药物各自的抗体和毒素外，技术上也会对安全性存在潜在的重要影响。或许，CBX-12的安全性特征，正是说明PDC技术仍有可以继续优化的空间。

总的来说，目前的临床数据显示了CBX-12初步的临床抗肿瘤活性，也暴露了部分安全性问题。尽管CBX-12的临床潜力尚未完整呈现，但合作交易的达成，对于Cybrexa而言总是利大于弊的，更为PDC药物的开发再次带来了希望和期待。

专家点评

同宜医药创始人、董事长兼CEO

黄保华 博士

黄保华，同宜医药创始人、董事长兼CEO。黄保华先生拥有美国康奈尔大学MBA，美国俄亥俄州立大学生物化学博士学位，北京大学化学学士及硕士学位。黄保华博士有二十多年的丰富药物研发经验，及海外大型企业高层管理、商务开拓和创业经验，并在Nature及其子刊上发表多篇论文。他曾在雅培，安进（Tularik），Millipore, Applied Biosystems， Abgent任博士后，实验室主任，商务拓展高级总监，总裁等职务。黄保华博士是一位药物设计专家、连续创业的企业家，具有丰富技术和管理经验的行业领军者。

Q：就目前的数据而言，您如何评价CBX-12的临床潜力和挑战？

黄保华博士：从目前的ORR数据来看，已经表现出初步疗效，而且基于剂量爬坡还在探索中，所以Response患者可能会随剂量升高而增加。不过就目前较低剂量组的安全性数据来看，已经有出现DLT，如果对未来剂量上调有临床限制，可能会有一定挑战。

Q：CBX-12初步确定的RP2D为连续3天给药（45mg/m2，daily x 3 every 3 weeks），对于PDC药物而言，是否存在毒素集中暴露的问题？对安全性有没有挑战？

黄保华博士：这样的给药频率是为了在保证药物暴露量（AUC）前提下降低Cmax，从而达到降低毒性的目的，Q3W又给了患者时间缓解血液学毒性。相信Cybrexa的决策是根据PK特性，并且平衡了现有疗效/安全性数据。

安全性是ADC/XDC成药的最大障碍。CBX-12利用低pH插入肽靶向肿瘤，而不是靶向细胞特异性抗原/受体，在一定程度上还是具有挑战性的，希望Dxd的良好安全性可以弥补这个短板。

Q：PDC和/或SMDC药物，相对于ADC是否都存在更高的给药频率？这样的选择是不是基于提高疗效的考虑？这种更高的给药频率有必要进行改善吗？有哪些潜在策略能够降低给药频率？

黄保华博士：细胞毒素类药物都希望在不造成严重毒性情况下给与足够剂量以提高疗效。目前ADC和PDC最大的差别是体内血浆中药物浓度的半衰期（数天vs小时），需要强调的是，和在血浆中不同，PDC药物在肿瘤里的半衰期也可以达到5天以上，中性粒细胞降低的谷底是7-8天左右。平衡一下疗效和安全性，PDC可以采取QW或Q2W给药方案。

QW给药频率是比大部分ADC类药物（如DS-8201, IMGN853等，Q3W每三周给药一次）稍高一些，但也有少数ADC也采取了QW（如辉瑞BESPONSA、安斯泰来/西雅图基因PADCEV等）。

降低给药频率可以方便给患者治疗，我们正在开发降低给药频率的技术，包括延长bi-XDC的半衰期的技术，希望能早日在临床得到验证。

Q：去年10月请黄博点评时问到了“”，相隔一年，同宜医药对于这个问题有没有一些新的思考？

黄保华博士：同宜医药一直在用Bi-XDC技术解决在研管线中多肽的稳定性问题。我们利用多个片段的协同效应增强靶点亲和力以克服PDC面临的挑战。

新兴的肽类药物发现技术为在短时间内开发高效和高选择性的先导化合物提供了合理和有力的方法。除了开发新型的制剂，新的和优化的给药技术与创新的化学策略的结合将继续促进肽类领域的未来发展。而PDC也是多肽药物发展非常重要和越来越受关注的一个方向。

Q：也是在去年的点评中，黄博介绍了同宜的Bi-XDC技术，经过一年多的发展，基于Bi-XDC的项目研发取得了哪些新进展？相关管线布局有哪些变化？

黄保华博士：这一年Bi-XDC的各管线核心产品都在顺利推进中，特别令人欣慰的是Bi-XDC的作用机理和优势在临床中得到了初步验证。首款Bi-XDC（双特异性靶向偶联药物）CBP-1008是以靶向FRα的配体（小分子）和靶向TRPV6的配体（肽）组合，MMAE为载药的全球首创新药。目前在Ib期临床中0.15 mg/kg剂量组的目标患者临床数据已显示出对卵巢癌良好的疗效和耐受性，19例目标患者中有6例PR患者，ORR达31.6%。即将作为RP2D的0.17 mg/kg剂量组的Ib 期扩组仍在进行中，12例患者中目前已经观察到4例PR患者，ORR已达33.3% ，并在持续积累中。相信，CBP-1008有望成为下一个突破性疗法。同时我们也非常开心看到IMGN853（mirvetuximab soravtansine）获批，验证了FRα的可成药性。

CBP-1018是同宜医药的第二款Bi-XDC药物，同时也是国内首个自主研发的PSMA靶点偶联类新药，临床试验也于中美同步进行中，当下正处于剂量爬坡阶段，目前已经在多个剂量显示明显疗效，在组患者最长已有9个月，预计今年年底将完成剂量爬坡。

我们寄予厚望的第三款产品CBP-1019，在目前的体外试验中表现出更优异的靶特异性，且更高剂量组的抑瘤作用更显著、安全性良好。CBP-1019将于今年底于中美同步双报提交IND。

Q：除了同宜自己的项目，2022年以来，PDC领域有没有其他令您印象深刻的新进展？

黄保华博士：今年在PDC领域有很多喜讯， Pluvicto™ (177Lu-PSMA-617)获FDA批准上市，这是一款划时代的产品，在mCRPC这个更广阔的适应症领域真正展现出PDC/RDC类药物独特的价值。Bicycle的BT5528在晚期实体肿瘤患者中的I/II期临床试验公布初步数据，显示分别在EphA2阳性的卵巢癌及尿路上皮癌患者中，DCR均达67%。上面提到的CBX-12也是一只潜力股。还有今年8月，PDC前药Pepaxto™ 经历美国市场撤市风波后，在欧洲获EMA批准重新上市。

Q：多肽相较于抗体更大的优势是生产成本和技术积累。因此，基于多肽的PDC药物被寄予了成为偶联药物领域下一个突破点的厚望。从目前全球整体的研发情况来看，您认为，PDC药物何时会迎来下一个突破或里程碑？

黄保华博士：我认为PDC的发展会经历ADC走过的同样历程。Pluvicto™ 的获批和良好表现只是一个开端，未来3-8年，更多更好的PDC会不断上市，尤其是针对晚期实体瘤的治疗。目前走在前面的有，Bicycle的 BT5528，同宜的CBP-1008和CBP-1018，Shenogen 的SNG1005（ANG1005）， 还有前文提到的CBX-12。