同宜医药创始人黄保华博士：打造Bi-XDC技术平台，做“不可成药”的破局者

2011年8月, Seagen研发的首款抗体偶联药物（ADC）Adcetris获美国FDA批准上市，成为辉瑞Malotarg退市以来首款上市的ADC药物，标志着ADC市场的重启。

在当时，这款药物的上市，不仅提振了整个ADC领域的研发，同时，也让关注着该领域的制药人士看到了药物研发的更多可能性。比如，现在的同宜医药创始人——黄保华博士。

黄保华早年在国外工作时参与过多个蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）抑制剂药物分子的开发，这些分子在体外都有很好的活性，但是要使它们成药都面临着两个问题：

第一，分子量都很大，PK 和细胞可及性不行，药物无法进入细胞；第二，没有细胞靶向特异性，一旦进入心肌细胞或者其他关键器官细胞的话，容易产生不可接受的毒副作用。

“2011年看到Adcetris上市时，我不禁思索：结合‘魔法子弹’的概念，是不是就能把以前那些成不了药的分子成药？”

为了让这样的想法落地，黄保华开始着手创业。2011年7月，他创办了美国iBIOSOURCE和苏州宜百奥生物科技有限公司，开始进行ADC及多肽药物开发，建立了LDC药物开发技术平台，并开发了多个LDC药物。

随着研究的开展，黄博士发现，ADC的药物开发有着诸多挑战，包括生产工艺复杂、临床安全性不够好等。

“ADC药物有它的优势，显然它也存在着很多未解决的难题。”

因此在2012年，结合前面的小分子药物研发经历，黄博士开始尝试开辟一条全新的偶联药物开发之路——双配体偶联药物（Bi-XDC）。

Bi-XDC使用两个相互协同的配体将所需的药物精准、高效地递送到特定细胞中。一方面，Bi-XDC的两个配体互相增强对靶点的特异性结合，降低了对单个配体-靶点的成药要求。另一方面，Bi-XDC维持相对较小的分子量，能够更快的进入细胞，更快的从非病灶组织中清除，从而显著提高了药效和安全性。

Bi-XDC设计理念（图源：同宜医药官网）

2016年，在获得了Bi-XDC技术的临床前验证后，黄博士成立了同宜医药，致力于Bi-XDC药物的临床开发、产业化及进一步的技术迭代。

2023年5月，同宜医药宣布连续完成B轮与B+轮融资，融资金额近1亿美元。此次融资资金将主要用于助力同宜医药Bi-XDC管线的临床开发。

2023年无疑是同宜医药持续发力的一年，也是黄博士创业的第12年，他如何看待自己的这十年？其倾力十年打造的Bi-XDC技术又有着怎样的想象空间？

近日，佰家言团队与同宜医药创始人、董事长兼CEO-黄保华博士，就相关问题进行了一次对话。

01 一场“蓄谋已久”的等待创业是为了打破“不可成药”的界限

1978年，黄保华考入北京大学，本科专业为催化化学，硕士阶段转修生物有机化学。在北京大学的七年时光，黄保华汲取了丰富的化学研究方面的知识，为他后面从事新药研发奠定了坚实的基础。同时也让他意识到，在创新药研发方面，当时的中国还处于萌芽阶段。自己要想获得进一步的成长，出国深造是最好的选择。

1987年，黄保华赴美国俄亥俄州立大学读博，并选择了生物化学专业，正式开启了药物研究生涯。

1995年初，为了能近距离地接触新药研发，黄保华在取得博士学位后去了当时在雅培（Abbott）工作的Stephen W. Fesik博士（SAR-by-NMR片段药物设计发明者）的实验室做博士后研究。期间他在《自然》上发表了多篇文章。

按理说，有着优秀的教育背景和多篇发表于全球顶级学术杂志的文章，这时的他选择成为一名教授，不会是件太难的事，而他也确实去面试过。不过，他并没有选择这条路。

“当时可以选择去做教授，但是内心一直有个声音告诉我，可以试试别的路。”

后来，黄博士进入了一家创新药开发新锐公司Tularik (后被安进收购)，领导建立了该公司片段药物设计实验室。这是一家以“科学为本”的创新药公司，这里的历练让他对新药研发的全流程有了更全面、系统的了解，同时也使他萌生了以后进行创业的想法。

另外，黄博士清醒地知道，创业并非易事，要想创业，仅有科学研究和新药开发方面的积累是不够的。此后，他再一次跳出舒适区，去康奈尔大学攻读MBA，以提升自己在商业方面的能力。

黄博士创业之前的上一份工作也是和商务有关——世界500强企业Applied Biosystems的高级总监, 战略规划和合作拓展，并于2007年被外派回国。

再之后，就是开头所提到的创业经历。

提及创业的经历，黄博士坦诚地承认，这并不是件容易的事，尤其是在2011年，“那时候，国内医药投资氛围不像现在这么浓厚，行业焦点更多是在电子类产品。”

但纵有万般艰难，实现药物创新那个最初的梦想还是让他数十年如一日地坚持了下来。

“我创业的目的就是希望能把更多不可成药的分子变成药。即便在非常艰难的时刻，我依然能够享受着创新带来的快乐。”

02 跳出制药行业的“金科玉律” 打造Bi-XDC药物设计理念

那么，如何让不可成药的分子变成药？

在回答这个问题时，黄保华提到由Christopher A. Lipinski提出的著名的“类药五规则（rule of five）”

这一规则一度被称为是制药行业的“金科玉律”。在药物研发领域，Lipinski规则被用于对化合物数据库的初筛，以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并降低药物研发成本。但是，随着时代的发展，原则的“盒子”已经逐渐无法承载技术的迭代升级。

Linpinski 5规则（图源：CAS）

“既然Lipinski的五定律存在着时代的局限性，那我们是不是可以发明一个技术让它可以不受这个定律的约束？换言之，当游戏规则不再合适的时候，你就应该优化这个游戏规则。”

Bi-XDC即是试图打破这个“旧时代游戏规则”的技术之一。Bi-XDC的核心是双靶向协同效应，“双靶向协同就好像给了独臂的人第二只手，更加协调的同时也能做更多的事。”

通过双配体的配对，Bi-XDC可以有效提高对靶点的特异性和亲和力，把不易成药的两个单靶点，变成一对可成药的双靶点，实现“1+1>2”的效果，极大地提高了药物的特异靶向性，从而可以靶向更多的还未成药的靶点。

同时，Bi-XDC还可以有效抵御内源性配体的竞争，使药物在肿瘤长期富集。Bi-XDC药物的分子量约为ADC药物的1/50，具有快速组织穿透的优势。在血液中，Bi-XDC药物在几十分钟到数个小时之间就能被代谢清除，但在肿瘤组织中，一周后依然能观察到有效药物浓度。

与传统ADC、XDC等类型的单靶点偶联药物相比，Bi-XDC具有靶点更丰富、毒性小、治疗窗口宽、成本低（可全化学合成）、专利保护强等优点，有望从根本上改变药物开发规则。

同宜医药目前开发的多款候选药物，便是基于这项技术。其中，有三款候选药物已相继进入临床试验阶段：

●CBP-1008

基于第一代Bi-XDC技术平台开发，以叶酸受体（FRα）和TRPV6受体为靶点，MMAE为载药。截至2023年7月，该药物的Ib期临床试验结果显示其在卵巢癌治疗中具有良好的疗效和耐受性。在0.15mg/kg剂量组中，共有57名铂耐药卵巢癌患者进行了疗效评估，其中33例患者的FRα值低于75%。这些患者的ORR达到了39%，其中大多数患者已经接受过三线以上的治疗。对于前线治疗在三线以内的患者，ORR甚至高达46%。

●CBP-1018

基于第一代Bi-XDC技术平台开发，靶向FRα和PSMA。据2023年5月31日公开的CBP-1018中国I期临床试验信息显示：在试验中CBP-1018治疗出现的不良事件可控，安全性良好，所有剂量组均未观察到DLT事件。目前还在组的前列腺癌患者中，治疗持续时间最长的已达12.6个月。在0.10mg/kg剂量组中的三名前列腺癌患者，一名患者的 PSA 水平显著降低了50% 以上，另一名患者的 PSA 水平降低了 90% 以上。在0.14mg/kg剂量组中，其中1例有可评估病灶的前列腺癌患者首次评估达到PR，靶病灶缩小41%。

●CBP-1019（靶点未公开）

基于第二代Bi-XDC技术平台开发，通过双配体系统搭载喜树碱衍生物。在第一代Bi-XDC技术的基础上，CBP-1019进一步进行了创新和优化，保留、优化了双配体部分，并对链接子进行改造，使其具有更好的稳定性和更高的安全性。该药物的临床应用目标是治疗转移或复发的相关靶点受体双表达的晚期恶性肿瘤患者，包括但不限于晚期肺癌、晚期胰腺癌、晚期食管癌、晚期结直肠癌和晚期子宫内膜癌等。目前，CBP-1019已在中美全面开展Ⅰ期国际多中心临床研究。

谈及公司这三款候选药的疗效，黄博士显然雀跃很多，“关于这些药的数据与疗效，其实我们已经在伦敦、圣地亚哥、波士顿等地方讲了很多次，也得到了许多国际同行的认可。作为华人，能向世界证明我们也可以做顶尖的东西，于我而言，这是件很值得欣慰的事情。”

03 放大想象，期待合作把Bi-XDC技术推广到更多的应用场景

实际上，Bi-XDC的意义不仅仅在于它更高的成药性和可及性，还在于，基于Bi-XDC可以实现平台技术的转化。

目前，同宜医药基于Bi-XDC已开发了三大技术平台，包括BEST™技术平台、C-PROTAC技术平台和慢性病技术平台。

●BEST™技术平台

BEST™是广谱、高选择性、高穿透性的分子药物递送系统，主要解决靶向肿瘤递送问题。BEST™药物进入人体后随循环系统迅速抵达全身和肿瘤组织，正常组织中的BEST™药物在24小时内被清除，显示良好的安全性。

●C-PROTAC技术平台

C-PROTAC借助Bi-XDC技术能够比传统PROTAC更高效的将药物富集到肿瘤组织中，提高疗效；同时，C-PROTAC具有对细胞和蛋白质双重特异靶向能力，极大的提高安全性和治疗窗口；最后，C-PROTAC提供了额外的药物设计多样性，以获得更好的成药性。

●慢性病技术平台

该技术可通过靶向配体达到递送药物分子到特定器官组织，有潜力同时提高慢病药物的疗效和安全性。

Bi-XDC技术强大的延展性也让同宜医药在后续的产品规划上有了更多想象空间。

“外界有可能认为我们是‘一家做叶酸受体或PDC的公司’。实际上，我们不止可以做这些，我们有多肽、小分子、脂类的、糖类的，甚至是自己发现的纳米抗体等等，我们还有一个双配体开发和筛选的平台。

所以，除了CBP-1008、CBP-1018、CBP-1019，同宜医药还有不少优秀的产品在竞争哪个先上临床。另一方面，我们也非常希望跟大家合作，把我们的技术推广到更多的应用场景。”