国产TROP2-ADC疗法攻坚「最凶」乳腺癌III期成功！大热赛道硝烟渐起…

8月14日，科伦博泰宣布，创新TROP2-ADC（SKB264，又称MK-2870）对比研究者选择方案用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌患者的随机、对照、开放性、多中心III期临床试验达到了主要研究终点，即独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。

本次达到主要终点的该试验是SKB264在中国的首个注册III期研究。在预先设定的期中分析中，与接受标准化疗的对照组相比，SKB264 （MK-2870）在无进展生存期方面有统计学上的显著改善。根据期中分析数据结果，科伦博泰计划近期与国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）沟通关于SKB264递交上市申请的事宜。

目前，SKB264已有3项适应症，分别为针对三阴性乳腺癌、EGFR突变非小细胞肺癌和不久前的HR阳性/HER2阴性乳腺癌适应症，被中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种。

三阴乳腺癌是最具侵袭性和最普遍的乳腺癌亚型之一，约占所有乳腺癌的15％。这类患者有效治疗选择有限，癌症更容易复发和转移。目前二线及以后的三阴乳腺癌患者总生存期（OS）仅为5.2至8.4月，有着巨大的未被满足的医疗需求。

据在2022年SABCS上公布的SKB264用于局部晚期或转移性TNBC的II期拓展研究的最新疗效和安全性数据，经过中位随访12.8个月，在55例可进行疗效评估的患者（4mg/kg组21例，5mg/kg组34例）中，确认的ORR为40%，DCR为80%，其中TROP2高表达患者确认的ORR为55.2%，TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%。中位DoR为11.5个月，中位PFS为5.7个月，中位OS为14.6个月，12个月OS率为66.4%。研究数据表明，在经过多线治疗的转移性TNBC患者中，SKB264治疗展示出卓有前景的疗效和可控的安全性。

SKB264在治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌上已获突破性治疗品种认定，将有望加速在该适应症上的研发和上市，通过提供优质治疗选择，为晚期三阴乳腺癌患者带来获益。

关于TROP2

人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）是一种广泛表达于多种实体瘤的跨膜糖蛋白，在不少恶性肿瘤中，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫癌等瘤种中高表达，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关。其中约80%的TNBC表达TROP2，且其在正常组织中表达有限，因此以TROP2为靶点的抗肿瘤药物研究“集火”TNBC也就顺理成章了。

截止目前，只有一款Trop2 ADC药物戈沙妥珠单抗（Trodelvy，sacituzumab govitecan）获FDA和NMPA批准上市。随着戈沙妥珠单抗在华获批，各大药企也纷纷加速研发进度。

1 戈沙妥珠单抗

根据在2022 ASCO的Ⅲ期ASCENT研究最终结果显示，SG （n=235）相较TPC （n=233）显著改善了PFS（中位PFS：5.6 vs 1.7 个月，HR=0.39；P< 0.0001）和OS（中位OS：12.1 vs 6.7个月；HR=0.48；P< 0.0001）。SG组24个月时的OS率为22.4% （95% CI， 16.8-28.5）， TPC组为5.2% （95% CI， 2.5-9.4）。

基于ASCENT最终数据分析证实，戈沙妥珠单抗用于mTNBC患者，从PFS到OS取得了一致性的获益，均优于TPC组单药化疗，二线及以上治疗条件下具有可管理的安全性，并对该人群的生活质量取得了显著意义的改善，有望改变晚期二线及后线TNBC的治疗格局。

2 Dato-DXd

Dato-DXd（datopotamab deruxtecan,DS-1062）是一款TROP2靶向在研ADC，是第一三共（Daiichi Sankyo）肿瘤领域管线中的三款核心ADC之一，也是阿斯利康（AstraZeneca）ADC科学平台中最先进的项目。

2022年SABCS大会上，在Dato-DXd治疗标准治疗无效或治疗后复发或无标准治疗可用的晚期实体瘤患者的TROPION-PanTumor01首次人体I期试验中，Dato-DXd在TNBC患者队列中达成32%的ORR，包含1位患者CR，13位PR和18位SD。总体患者的中位DoR为16.8个月。此外，在包含其他肿瘤类型总体患者队列中，中位PFS和OS分别为4.4个月和13.5个月。

而在探索Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab，I药）一线治疗不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者的Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA试验中，带来了高达73.6%的ORR。在其中53位可评估患者中，有4位完全缓解（CR），35位部分缓解（PR）；且无论患者PD-L1表达如何，82%的患者获得缓解。

3 ESG-401

诗健生物ESG-401是一款重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物，采用了创新型的高度稳定可降解的连接子，能够减少游离毒素的释放，从而在肿瘤组织中高度集中，发挥杀伤作用。

在今年ASCO会议上以Poster形式发布的ESG-401在人体中的初步研究数据显示，共入组35例受试者（包括子宫内膜癌、三阴性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌、HR-/HER2+乳腺癌），在33例疗效可评估的受试者中，12例达到PR，ORR为36.4%；9例达到SD，即疾病稳定（其中4例受试者达到持续≥24周的SD），DCR为63.6%。此外，最高剂量组的ORR为66.7%，DCR为83.3%；有效剂量TNBC患者的ORR为36.3%，DCR为63.6%。初步研究结果显示，ESG401的安全性很好，不良反应谱有优势，受试者可以进行长期治疗。