靶向肿瘤干细胞的药物开发靶点：CD44

CD44是一种复杂的跨膜粘附糖蛋白，表达于人的多种细胞，包括胚胎干细胞、分化细胞和癌细胞。转录过程中不同的选择性剪接，产生CD44的两种亚型，包括标准亚型(CD44s)和CD44变异亚型(CD44v)。CD44是公认的肿瘤干细胞的标志物，是上皮细胞间充质转化（EMT）关键调节因子，参与肿瘤的发生，进展和转移。

CD44基因结构（文献1）

CD44与肿瘤

CD44促进肿瘤进展的机制（文献1）

CD44胞外区与配体结合，常见配体包含透明质酸（HA）、纤维连接蛋白、丝胶蛋白/硫酸化蛋白多糖、骨桥蛋白软骨素等。CD44参与生理和病理过程中的多种信号和通路，尤其是癌变和肿瘤进展相关途径。

CD44以HA依赖性或HA非依赖性参与调节MMPs表达，特别是MMP2和MMP9，降解细胞外基质（ECM），促进肿瘤的侵袭和转移。

CD44调节细胞周期相关蛋白的水平，包括细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白A。CD44可通过上调细胞周期素D1促进胃干细胞的增殖，推动细胞周期由G1期向S期进展。CD44-ICD通过CREB（一种转录因子）上调cyclinD1的表达，加速甲状腺癌的细胞增殖。

CD44还能促进E-cadherin（上皮标记物）和β-catenin在质膜上的分离，促进释放的β-catenin的易位，进而激活驱动细胞迁移和侵袭的基因。

CD44通过激活PD-L1转录，增加PD-L1在三阴乳腺癌和非小细胞肺癌的表达。

CD44v6可以招募ERM蛋白，这些蛋白可以与VEGFR相互作用，促进血管生成。

CD44激活AKT促进MDM2的磷酸化和核易位，从而阻断p53基因组监测反应。随后，受损的肝细胞逃避p53介导的死亡，而arcinogen诱导的突变被维持并从亲本细胞转移到子细胞，最终导致肿瘤的发生。

结合HA，促进CD44v6胞内结构域的磷酸化，进而通过Src激活RAS和FAK，激活MAPK/ERK信号。与HA结合的CD44v6还促进PI3K/Akt信号通路，增加细胞凋亡CD44可以增加TGF-β表达，而TGF-β与受体结合后，通过Smad3和活化的Akt在细胞内稳定β-catenin。核β-catenin稳定增强了EMT相关基因和编码CD44v6的基因的表达。

CD44v6上调增强了HA合成酶基因的表达，促进了HA的产生。

CD44相关药物开发

RO5429083/ RG7356（Roche）Roche研发的人源化CD44单克隆抗体。临床研究NCT01358903，A Study of RO5429083 in Patients With Metastatic and/or Locally Advanced, CD44-Expressing, Malignant Solid Tumors，phase1

NCT01641250，A Study of RO5429083 Alone or in Combination With Cytarabine in Patients With Acute Myelogenous Leukemia，Phase1

A6（Ångstrom Pharmaceuticals）

A6是由丝氨酸蛋白酶(人尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)的生物活性连接肽结构域衍生而来的八个L-氨基酸肽（(Ac-KPSSPPEE-NH2)。既不与uPA受体(uPAR)结合，也不干扰uPA/uPA R结合。A6与CD44结合，抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移，调节CD44介导的细胞信号。临床研究

NCT02046928，Safety, Tolerability and Efficacy of A6 in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)，phase2

SPL-108（Splash Pharmaceuticals, Inc.）

PL-108与CD44结合，阻止各种CD44介导的信号转导途径的激活，从而减少CD44表达的肿瘤干细胞的增殖。临床研究

NCT03078400，Safety and Efficacy Study of Daily SPL-108 Injections In Conjunction With Paclitaxel in Women With Ovarian Cancer，phase1

AMC303（amcure GmbH）

一种CD44v6抑制剂，阻断受体酪氨酸激酶(RTK)通路。临床研究

NCT03009214，A Safety and Pharmacokinetic Phase I/Ib Study of AMC303 in Patients With Solid Tumours，phase1

细胞治疗

Multi-4SCAR-T深圳免疫基因治疗研究院开发的第四代CAR-T（靶向HER2，GD2，CD44v6）。临床研究NCT04430595，Multi-4SCAR-T Therapy Targeting Breast Cancer，Phase1/2.CD44v6 CAR T-cells (AGC Biologics S.p.A.)

NCT04097301，Study of CAR T-cell Therapy in Acute Myeloid Leukemia and Multiple Myeloma，Phase1/2