靶向肿瘤干细胞的药物开发靶点:CD44

CD44是一种复杂的跨膜粘附糖蛋白,表达于人的多种细胞,包括胚胎干细胞、分化细胞和癌细胞。转录过程中不同的选择性剪接,产生CD44的两种亚型,包括标准亚型(CD44s)和CD44变异亚型(CD44v)。CD44是公认的肿瘤干细胞的标志物,是上皮细胞间充质转化(EMT)关键调节因子,参与肿瘤的发生,进展和转移。

靶向肿瘤干细胞的药物开发靶点:CD44

CD44基因结构(文献1)

CD44与肿瘤

靶向肿瘤干细胞的药物开发靶点:CD44

CD44促进肿瘤进展的机制(文献1)

CD44胞外区与配体结合,常见配体包含透明质酸(HA)、纤维连接蛋白、丝胶蛋白/硫酸化蛋白多糖、骨桥蛋白软骨素等。CD44参与生理和病理过程中的多种信号和通路,尤其是癌变和肿瘤进展相关途径。

CD44以HA依赖性或HA非依赖性参与调节MMPs表达,特别是MMP2和MMP9,降解细胞外基质(ECM),促进肿瘤的侵袭和转移。

CD44调节细胞周期相关蛋白的水平,包括细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白A。CD44可通过上调细胞周期素D1促进胃干细胞的增殖,推动细胞周期由G1期向S期进展。CD44-ICD通过CREB(一种转录因子)上调cyclinD1的表达,加速甲状腺癌的细胞增殖。

CD44还能促进E-cadherin(上皮标记物)和β-catenin在质膜上的分离,促进释放的β-catenin的易位,进而激活驱动细胞迁移和侵袭的基因。

CD44通过激活PD-L1转录,增加PD-L1在三阴乳腺癌和非小细胞肺癌的表达。

CD44v6可以招募ERM蛋白,这些蛋白可以与VEGFR相互作用,促进血管生成。

CD44激活AKT促进MDM2的磷酸化和核易位,从而阻断p53基因组监测反应。随后,受损的肝细胞逃避p53介导的死亡,而arcinogen诱导的突变被维持并从亲本细胞转移到子细胞,最终导致肿瘤的发生。

结合HA,促进CD44v6胞内结构域的磷酸化,进而通过Src激活RAS和FAK,激活MAPK/ERK信号。与HA结合的CD44v6还促进PI3K/Akt信号通路,增加细胞凋亡CD44可以增加TGF-β表达,而TGF-β与受体结合后,通过Smad3和活化的Akt在细胞内稳定β-catenin。核β-catenin稳定增强了EMT相关基因和编码CD44v6的基因的表达。

CD44v6上调增强了HA合成酶基因的表达,促进了HA的产生。

CD44相关药物开发

RO5429083/ RG7356(Roche)Roche研发的人源化CD44单克隆抗体。临床研究NCT01358903,A Study of RO5429083 in Patients With Metastatic and/or Locally Advanced, CD44-Expressing, Malignant Solid Tumors,phase1

NCT01641250,A Study of RO5429083 Alone or in Combination With Cytarabine in Patients With Acute Myelogenous Leukemia,Phase1

A6(Ångstrom Pharmaceuticals)

A6是由丝氨酸蛋白酶(人尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)的生物活性连接肽结构域衍生而来的八个L-氨基酸肽((Ac-KPSSPPEE-NH2)。既不与uPA受体(uPAR)结合,也不干扰uPA/uPA R结合。A6与CD44结合,抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移,调节CD44介导的细胞信号。临床研究

NCT02046928,Safety, Tolerability and Efficacy of A6 in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL),phase2

SPL-108(Splash Pharmaceuticals, Inc.)

PL-108与CD44结合,阻止各种CD44介导的信号转导途径的激活,从而减少CD44表达的肿瘤干细胞的增殖。临床研究

NCT03078400,Safety and Efficacy Study of Daily SPL-108 Injections In Conjunction With Paclitaxel in Women With Ovarian Cancer,phase1

AMC303(amcure GmbH)

一种CD44v6抑制剂,阻断受体酪氨酸激酶(RTK)通路。临床研究

NCT03009214,A Safety and Pharmacokinetic Phase I/Ib Study of AMC303 in Patients With Solid Tumours,phase1

细胞治疗

Multi-4SCAR-T深圳免疫基因治疗研究院开发的第四代CAR-T(靶向HER2,GD2,CD44v6)。临床研究NCT04430595,Multi-4SCAR-T Therapy Targeting Breast Cancer,Phase1/2.CD44v6 CAR T-cells (AGC Biologics S.p.A.)

NCT04097301,Study of CAR T-cell Therapy in Acute Myeloid Leukemia and Multiple Myeloma,Phase1/2

其他药物开发

靶向肿瘤干细胞的药物开发靶点:CD44

总结

CD44是一个公认的肿瘤干细胞膜表面标志物,参与肿瘤的启动,进展,转移等,靶向肿瘤干细胞一直都是肿瘤药物开发的重点。针对CD44的单克隆抗体,阻断肽,CAR-T等都有企业参与研发。不过目前尚在临床的早期阶段。

 

靶向肿瘤干细胞的药物开发靶点:CD44

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