细数FDA认证的六大不限癌种疗法 开启异病同治新时代

近日,FDA 已加速批准 达拉非尼 (Tafinlar) 联合曲美替尼 (Mekinist) 用于治疗 6 岁及以上 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性实体瘤患者。在2期ROAR 篮子试验 (NCT02034110) 和 NCI-MATCH 研究 (NCT02465060) 的 H 组中,双联疗法治疗BRAF V600E 突变实体瘤患者的总体反应率高达 80%,包括神经胶质瘤、胆道癌、妇科肿瘤和胃肠道肿瘤等。

精准诊疗时代,肿瘤治疗基于生物标志物而非肿瘤类型已经成为一种趋势,除了达拉非尼+曲美替尼,美国食品药品监督管理局(FDA)还批准过五大不限癌种的疗法,让我们一起回顾一下吧。

1 帕博利珠单抗(pembrolizumab,K药)与MSI-H/dMMR

高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型(MSI-H/dMMR)癌细胞拥有比正常细胞更多的遗传标记物,被称之为 “微卫星”。它们是短的重复性DNA序列。通常当细胞复制DNA时会修复错配的 DNA,拥有大量微卫星的癌细胞可能在这一功能上有缺陷(也被称之为错配修复缺陷,或dMMR)。MSI-H/dMMR肿瘤最常见于子宫内膜癌、结直肠癌和胃肠癌,也可能出现在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及胸腺癌患者中。

2017年5月,FDA批准帕博利珠单抗(K药)用于高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的实体肿瘤患者,这是第一次按照biomarker而非特定瘤种批准适应症。也正式从官方层面开创了分子标志物引导的泛癌种治疗时代!

2 拉罗替尼(larotrectinib)与NTRK基因融合

神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因,在多种肿瘤中都有发现,在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%,但多出现于成人和儿童实体瘤中,包括乳腺类似物分泌癌(MASC)、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。

FDA在2018 年11 月批准了拜耳/Loxo 的拉罗替尼(Larotrectinib,商品名:Vitrakvi)。

根据2021年ASCO的最新研究进展来看,在一个3项临床试验中,共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗,其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型,其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗,45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗;27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%(95%CI 68-81):CR为22%,PR为53%,SD为16%,PD为6%;中位缓解持续时间(DoR)为49.3个月(95%CI 27.3–无法估计);中位PFS为35.4个月(95%CI 23.4-55.7);未达到中位总生存期(OS)。

3 恩曲替尼(entrectinib)与NTRK基因融合

2019年8月15日,FDA宣布批准entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者,同时,FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4%(31/54),中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。

4 K药与TMB-H

肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB):是测量某种肿瘤体细胞内编码蛋白的平均1Mb范围内的碱基突变数量,包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各种形式的突变。

TMB的量化可分为3类:

1)高:TMB-High=>20mutations/Mb;

2)中:TMB-Intermediate,6-19 Muts/Mb;

3)低:TMB-Low <= 5 Muts/Mb;。

2020年,FDA批准pembrolizumab(俗称“K药”)“不限癌种”的新适应症:单药治疗不可切除或转移性的,具有高组织肿瘤突变负荷(TMB-H)≥10个突变/Mb的,成人和儿童实体瘤患者(既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法)。

5 多塔利单抗(dostarlimab-gxly)与dMMR

2021年8月18日,FDA加速批准了dostarlimab-gxly (Jemperli) 用于治疗实体瘤免疫治疗中错配修复缺陷(dMMR)成人患者。

此次获批是基于一项正在进行的、多中心、非随机、多个平行队列、开放标签的研究GARNET 试验,其中的dMMR子宫内膜癌队列 A1 和 dMMR 实体瘤、非子宫内膜癌队列 F 正在进行的 GARNET 1 期试验 (NCT02715284) 的数据基础。纳入A1 队列的患者需要在先前使用含铂方案治疗时或之后出现进展,入选队列 F 的患者必须在全身治疗后取得进展,并且没有获得任何令人满意的替代治疗选择,结直肠癌患者在使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康后疾病进展或不耐受。

研究结果表明,该药物在所有 dMMR 实体瘤[包括子宫内膜和非子宫内膜实体瘤(n = 209)]客观缓解率(ORR)为41.6%(95% CI,34.9-48.6),其中部分缓解 (PR) 率32.5%;中位反应持续时间 (DoR) 为34.7个月(范围 2.6-35.8+),95.4%的患者出现反应持续6个月或更长时间。

本文仅供医学药学专业人士阅读。

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