晚期肝癌不能一概而论？不同病因需要选择不同治疗方案？

HCC是一种恶性肿瘤，主要发生在由乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)等病毒引起的基础肝炎或肝硬化。肝癌的其他危险因素包括非病毒性肝硬化、男性、老年、饮酒、吸烟、肥胖、脂肪肝和糖尿病。抗病毒治疗的最新进展和对HBV和HCV的良好控制已经导致病毒性病因的HCC病例减少。另一方面，伴有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患者比例正在上升。

肝细胞癌目前有数十种药物/方案可用于全身治疗，但缺乏可靠的数据支持需要根据病因选择药物。在大多数试验中，只对HBV、HCV和非病毒病因进行亚组分析。非病毒性病因包括各种肝病，包括酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎等。

根据病因个别药物的治疗效果

01 索拉非尼

在一项III期安慰剂对照研究(SHARP试验)中，索拉非尼是第一种在HCC患者中显示延长生存期的药物。HBV病因患者总生存期(OS)的风险比[HR]为0.76(95%CI，0.38 1.50)， HCV病因患者总生存期(OS)的HR为0.50 (95%CI, 0.32 0.77)。HBV病因患者无进展生存期(PFS)的HR为1.03 (95%CI, 0.52 ~ 2.04)， HCV病因患者的HR为0.43 (95%CI, 0.25 ~ 0.73)。对以往III期研究的分析表明，索拉非尼对HCC合并HCV患者最有效。

02 仑伐替尼

一线仑伐替尼与索拉非尼在OS(主要终点)方面的非劣效性已在III期REFLECT试验中得到证实。OS对比索拉非尼的HR为0.92 (95%CI, 0.79-1.06)。亚组分析显示，HBV病因患者OS的HR为0.83 (95%CI, 0.68 1.02)， HCV病因患者OS的HR为0.91 (95%CI, 0.66 1.26)，酒精病因患者OS的HR为1.03 (95%CI, 0.47 2.28)。HBV病因组PFS的HR为0.62 (95%CI, 0.50 0.75)， HCV病因组PFS为0.78 (95%CI, 0.56 ~ 1.9)，酒精病因组PFS为0.27 (95%CI, 0.11 0.66)。对中国亚组的分析显示预后极好，表明仑伐替尼可能对乙肝相关HCC患者最有效。

03 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗

在IMbrave 150的III期临床试验中，一线阿替利珠单抗加贝伐珠单抗优于索拉非尼。OS对比索拉非尼的HR为0.58 (95%CI, 0.42-0.79)。亚组分析显示，HBV病因患者OS的HR为0.58 (95%CI, 0.40-0.83)，HCV病因患者OS的HR为0.43 (95%CI, 0.25-0.73)，非病毒病因患者OS的HR为1.05 (95%CI, 0.68-1.63)。HBV病因组PFS的HRs为0.51 (95%CI, 0.37 ~ 0.70)， HCV病因组PFS为0.68 (95%CI, 0.42 ~ 1.10)，非病毒病因组PFS为0.80 (95%CI, 0.37 ~ 0.77)。

04 度伐利尤单抗+Tremelimumab

在喜马拉雅III期临床试验中，一线度伐利尤单抗+Tremelimumab优于索拉非尼。OS比索拉非尼的HR为0.78 (95%CI, 0.65-0.92)。亚组分析显示，HBV病因患者OS的HR为0.64 (95%CI, 0.48-0.86)， HCV病因患者OS的HR为1.06 (95%CI, 0.76-1.49)，非病毒病因患者OS的HR为0.74 (95%CI, 0.57-0.95)。

05 瑞戈非尼

一项安慰剂对照III期研究(RESORCE试验)用于评估二线瑞戈非尼对索拉非尼无反应的患者。与安慰剂相比，瑞戈非尼显著改善OS(主要终点)，HR为0.63 (95%CI, 0.50 0.79)。亚组分析显示，HBV病因患者OS的HRs为0.58 (95%CI, 0.41 0.82)， HCV病因患者OS的HRs为0.79 (95%CI, 0.49 1.26)。HBV和HCV患者PFS的HRs分别为0.38和0.57。

06 雷莫西尤单抗

二线雷莫西尤单抗用于索拉非尼无反应和索拉非尼不耐受患者在一项REACH-2 III期安慰剂对照试验中进行了测试。OS较安慰剂的HR为0.710 (95%cCI, 0.531-0.949)。HBV病因患者OS的HR为0.7 (95%CI, 0.55-0.99)， HCV病因患者OS的HR为0.8 (95%CI, 0.55-1.23)，其他病因患者OS的HR为0.6 (95%CI, 0.40-0.79)。HBV病因组PFS的HR为0.549 (95%CI, 0.408-0.738)， HCV病因组PFS的HR为0.581 (95%CI, 0.886 -0.875)，其他病因组PFS的HR为0.568 (95%CI, 0.407-0.794)。

07 卡博替尼

二线和三线卡博替尼用于索拉非尼无反应和索拉非尼不耐受患者在一项III期临床试验中进行了试验。OS比安慰剂的HR为0.76 (95%CI, 0.63-0.92)。HBV病因患者OS的HR为0.69 (95%CI, 0.51-0.94)， HCV病因患者OS的HR为1.11 (95%CI, 0.72-0.94)，其他病因患者OS的HR为0.72 (95%CI, 0.54-0.96)；HBV病因患者PFS的HR为0.31 (95%CI, 0.23-0.42)，HCV病因患者为0.61 (95%CI, 0.42-0.88)，其他病因患者为0.48 (95%CI, 0.36-0.63)。

以上方案根据病因分析的疗效，各病因治疗效果无明显差异。一些亚组的HR较低，表明某些方案有益，但必须注意的是，研究样本量较小。将病因作为分层因素的研究证据水平较高，但病因分析结果均为亚组分析结果，仅供参考。

免疫检查点抑制剂基于病因学的治疗效果

研究人员在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)致因的肝癌小鼠模型中发现免疫检查点抑制剂治疗效果较差，并对随机III期临床试验(CheckMate459、IMbrave150和keynote240)进行了META分析。免疫治疗提高了整个人群的生存率(HR 0.77，[95%CI, 0.63-0.94])。此外，亚组分析显示，病毒性病因的HCC患者的生存期明显改善(HR 0.64， [95%CI, 0.48-0.84])，而非病毒性病因的HCC患者的生存期改善趋势略低(HR 0.92，[95%CI, 0.77-1.11])，这表明免疫治疗在非病毒性病因的HCC患者(如NASH)中可能效果较差。

当详细观察IMbrave150的结果时，与HBV和HCV病因亚组相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在非病毒病因亚组的OS获益更接近索拉非尼(HR 1.05， [95%CI, 0.68-1.63])。然而，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的实际中位OS在非病毒病因亚组(17.0个月)和HBV病因亚组(19.0个月)之间是相似的。鉴于病因(病毒vs 非病毒)不是IMbrave150试验的分层因素，这些数据仅供参考。事实上，在实际的临床环境中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对许多HCC合并NASH的病例有效，因此，该方案被视为一线治疗的首选方案。

选择全身治疗方案时是否应考虑病因?

目前还缺乏足够的数据支持根据病因选择特定的肝癌全身治疗方案。因此，根据EASL、AASLD、ESMO、ASCO、NCCN、JSH发布的肝癌临床实践指南的建议，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为一线治疗的首选是合理的。然而，必须记住的是，在非病毒性病因(如NASH或NAFLD)的HCC中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的作用可能会受损。

对于这类病例，必须在治疗过程的早期评估治疗效果，如果观察到肿瘤生长(如超进展)，必须实施治疗切换(如改用仑伐替尼)。由于现有证据尚不充分，二线及后续治疗的药物大多是根据临床判断决定的。因此，在选择药物治疗时，患者的病情(肝功能储备、ECOG PS、日常生活活动等)必须是最重要的。综上所述，目前已有的证据表明，不需要根据病因选择治疗药物。但在治疗伴有NAFLD的HCC患者时，应谨慎考虑免疫治疗尤其是免疫单药治疗可能产生的不良反应，并应铭记于心，从治疗之初就应频繁随访影像学检查，一旦发现无效可及时切换治疗方案。