全球首例！13岁白血病女孩被碱基编辑的CAR-T细胞疗法治愈

2021年，此时12岁的英国女孩Alyssa被诊断出患有急性T淋巴细胞性白血病，在接受了化疗和骨髓移植后不幸复发。

2022年5月，在伦敦大学学院和大奥蒙德街儿童医院（GOSH）的“bench-to-bedside”的合作中，13岁的Alyssa成为了第一位接受碱基编辑的CAR-T细胞疗法的临床试验的患者。28天后，Alyssa病情缓解并接受第二次骨髓移植以恢复她的免疫系统，如今，已经接受治疗6个月的Alyssa没有再检测到癌症，目前Alyssa继续在GOSH进行骨髓移植后的随访。

据悉，Alyssa的治疗中使用碱基编辑的CAR-T细胞由伦敦大学学院 Waseem Qasim 教授领导的团队制备，他表示，这是迄今为止最复杂的细胞工程疗法，为其他新疗法铺平了道路，也将为患病儿童创造更好的未来。

碱基编辑技术是由刘如谦团队于2016年开发并逐步扩展、完善的一种新兴基因编辑技术，碱基编辑能够在特定点以高精度和高效率对单个碱基对进行编辑，且不依赖DNA双链断裂（DSB），因此被认为相比于CRISPR-Cas9具有更高的安全性。

碱基可以说是生命的一种语言。人类的基因都是由4种碱基组成——胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）、腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T），如字母表中的字母能够拼出带有意义的单词一样，我们DNA中的数十亿个碱基构成了人类身体的“说明书”。

碱基编辑这种方法可以让科学家们聚焦在遗传密码非常精准的位置，然后改变一个碱基的分子结构，将其转换成另一个碱基，并改变遗传指令。

在对Alyssa的治疗中，研究者使用碱基编辑技术来设计和改造来自捐赠者的健康T细胞，使其能够追踪并杀死体内的癌变T细胞。

使用碱基编辑技术进行基因敲除的原理是，通过修改单个碱基，将基因中的特定密码子改为终止密码子，从而导致该基因终止表达，实现基因敲除的目的。

该研究选择了CD7作为治疗靶点，CD7在绝大多数T-ALL细胞（95%）中高表达，然而，健康T细胞同样也表达CD7，这就会导致CAR-T细胞在杀伤T-ALL的同时，也会自相残杀。

来自捐赠者的T细胞用于治疗时，面临着几大难题，要避免患者的排异反应，防止移植物抗宿主病（GvHD），还要防止改造后的T细胞的自相残杀。

研究团队对捐赠者的T细胞进行了4步基因改造：

1. 使用碱基编辑敲除T细胞上的T细胞受体，这样一来，这些T细胞就成为一种“通用型”细胞，可以储存起来供不同患者使用；

2. 使用碱基编辑敲除T细胞上的CD7，防止CAR-T细胞的自相残杀；

3. 使用碱基编辑敲除T细胞上的CD52，这使得治疗过程中使用的其他药物不会杀伤CAR-T细胞；

4. 向上述经过三重碱基编辑的T细胞上加CAR，即添加CD7受体，从而使得CAR-T细胞能够特异性识别患者体内的表达CD7的癌变T细胞。