小细胞肺癌的分期、诊断以及治疗方式，三大模块一文理清！

小细胞肺癌（SCLC）占肺癌的15%左右，不仅细胞小，且形态像燕麦粒，所以又叫燕麦细胞癌。SCLC是一种低分化的神经内分泌肿瘤，具有内分泌功能，并且SCLC恶性程度高，而且还增殖快、转移早。所以2/3的患者确诊的时候已经有脑、肝脏、骨、肾上腺等多处转移，就如同“燕麦片撒了一身”。

SCLC应该如何诊断？

2021版中国临床肿瘤学会（CSCO）SCLC诊治指南指出[1]：在肺癌早期筛查方案，高危人群应接受低剂量螺旋CT筛查。肿瘤诊断的Ⅰ级推荐是胸部增强CT，影像分期必须进行头颅增强MRⅠ检查。

获取组织或细胞学的方法包括：纤维支气管镜、超声支气管镜（EBUS）、经皮肺穿刺，淋巴结或浅表肿物活检，浆膜腔积液细胞学。在病理学诊断方面，形态学诊断很重要，为了明确肿瘤是否是SCLC，一定进行免疫组化（IHC）检测。

SCLC应该如何分期？

任何癌症的治疗都需要考虑患者的病情进展情况，有的患者病情轻，有的患者病情重，虽然同为一种癌症，但治疗方案选择却大不相同。

对于SCLC分期，美国国家综合癌症网络（NCCN）工作小组采用AJCC TNM分期系统和退伍军人管理局（VA）SCLC方案两者相结合的方法[2]。SCLC在联合使用VA分期（局限期与广泛期）之前，采用的是与其他癌种相同的TNM系统。

TNM分期系统代表Tumor（肿瘤），Node（淋巴结），Metastasis（转移）：T描述了肿瘤的大小；N描述淋巴结中是否存在癌细胞；M描述了癌症是否已经扩散到身体的不同部位。

中国临床中对于SCLC的分期也大致相同，主要分为局限期和广泛期。局限期SCLC指病变局限于一侧胸腔，纵隔，前斜角肌及锁骨上淋巴结，但不能有明显的上腔静脉压迫，声带麻痹，胸腔积液，即可包含在单个可耐受的放射野内；广泛期SCLC指超过局限期的病变，包括恶性胸腔积液及心包积液，血行转移[1]。

SCLC应该如何治疗？

尽管SCLC对化、放疗高度敏感，但大部分患者最终要转移扩散。几乎所有的SCLC患者诊断时有全身扩散的趋向，因此联合化疗加胸部放疗是该病的主要治疗手段，手术切除只在极少数局限期患者中实施。

局限期SCLC中T1-2，N0患者包括可手术患者和不适宜手术的患者。接受手术的患者，若术后病理提示N0，应行辅助化疗，N1患者还需要考虑纵隔淋巴结放疗，N2患者接受辅助化疗+纵隔放疗，不适宜手术患者选放疗和化疗等治疗手段；分期晚于T-2，N0患者，若PS评分0-2分，可考虑化疗同步或序贯放疗；若PS评分较差（非SCLC所致），则不适合放疗或化疗方案，应采用最佳支持治疗。

该类肿瘤的预后极差，全身化疗能延长生存期，改善症状，但由于耐药问题通常的缓解期不足1年，因此，综合治疗是达到根治的关键。依托泊苷联合铂类药物作为广泛期SCLC一线标准治疗方案已有30余年[3]。近些年免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的发展改善了SCLC患者的生存。

因此在中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中，无局部症状且无脑转移的患者，根据PS评分进行治疗：PS评分0-2和肿瘤所致PS评分较差，一线可给予化疗+免疫治疗（如度伐利尤单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗）；若非肿瘤所致的PS评分差，推荐最佳支持治疗，若患者存在局部症状，给予放疗和全身化疗。伴有脑转移的患者，若无症状，先接受全身治疗，后给予全脑放疗；存在症状的脑转移患者，优先考虑全脑放疗，症状稳定后行全身治疗。

一线治疗的推荐基于两项研究，分别为IMpower133研究和CASPIAN研究。IMpower133研究[2]是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究，纳入403例初治的广泛期SCLC患者，一组先进行4个周期阿替利珠单抗+依托泊苷+顺铂（EP）方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；另外一组EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。研究的主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。最终研究结果显示，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.3个月vs10.3个月（P=0.007）；中位PFS分别为5.2个月vs4.3个月（P=0.02）。阿替利珠单抗联合用药组毒性可控。

CASPIAN研究疗效结果显示，数据截止到2021年3月27日，中位随访时间为39.4个月，成熟度为86%。与EP组相比，度伐利尤单抗+EP组持续显示出OS显著改善：HR 为0.71（95%CⅠ 0.60-0.86；p=0.0003），度伐利尤单抗+EP组与EP组的中位OS为12.9个月 vs 10.5个月；2年OS率为22.9% vs 13.9%；3年OS率为17.6% vs 5.8%，显示出免疫治疗的“长拖尾效应”，与EP组相比，长期OS获益优势明显[3]。

不仅如此，CASPIAN研究在中国共28个研究中心入组了123例未经治疗的ES-SCLC患者，结果表明，中国队列与全球数据有一致的获益趋势，中位OS长达14.4个月，成为目前唯一*证实在中国SCLC人群中有获益的PD-L1抑制剂[4]。

二线治疗中，若复发时间≤6个月，可考虑采用拓扑替康或参加临床试验；复发时间大于6个月，可选用原方案。三线及以上治疗中，如果PS评分0-2的患者，可考虑使用安罗替尼。

对于复合型SCLC患者，无论局限期或广泛期患者，治疗方案参照纯SCLC。若含有腺癌成分，可考虑行基因检测；伴有驱动基因突变者可考虑靶向治疗。

转化性SCLC的治疗和原发性SCLC有很大不同。在转化性SCLC整体治疗策略方面，可根据疾病进展情况分层治疗：系统快速进展的患者采取标准SCLC化疗方案；局部缓慢进展的患者，采取标准的SCLC化疗方案或继续原来的EGFR-TKI+局部治疗；系统缓慢进展的患者，在化疗的基础上，参考原来的治疗方案。

专家点评

修水县人民医院匡树根教授：跟随指南、规范治疗，为SCLC患者创造更大获益

匡树根教授指出，SCLC制定治疗决策前应准确分期，需要行全身系统检查。SCLC的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会(VALG)的二期分期法，主要基于放疗在SCLC治疗中的重要地位。而AJCC TNM分期系统适用于选出适合外科手术的T1-2N0期患者。临床研究应当首先使用TNM分期系统，因为其能更精确地评估预后和指导治疗。我认为SCLC分期应该采取AJCC TNM分期方法与VALG二期分期法相结合。手术价值上来看，Ⅰ-ⅠA期的SCLC可能从手术中获益，而ⅠB-ⅡA期SCLC，手术的作用存在争议。

SCLC患者诊断时大多已经是广泛期，手术机会相当渺茫，因此，全身治疗的地位无可替代。我在临床诊疗当中多是遵循指南规范为SCLC患者制定治疗方案，国内外指南对ES-SCLC一线治疗推荐方案中包括化疗联合免疫治疗，免疫治疗可选的药物为度伐利尤单抗和阿替利珠单抗，两者均为PD-L1抑制剂。2020年2月13日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了阿替利珠单抗联合化疗用于一线治疗ES-SCLC；2021年7月14日，度伐利尤单抗一线治疗ES-SCLC的新适应症在国内获批。基于我国庞大的人口基数，无疑这将会使得众多治疗陷于困境的ES-SCLC患者获益。

平舆县人民医院代国华教授：精准选择SCLC获益人群，免疫+化疗前景可期

代国华教授指出，免疫联合化疗虽然带给了SCLC患者一定的获益，但在精准筛选获益人群方面仍还有许多路要走。肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）可能预测免疫检查点抑制剂疗效，利用NGS多基因组合估测TMB是临床可行的方法。在组织标本不足时，利用NGS检测循环血肿瘤细胞DNA（ctDNA）进行TMB估测是潜在可行的技术手段之一。目前针对SCLC尚无批准的靶向药物或指导治疗的标志物[5-6]。

循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）是指在循环血液中有存在的具有肿瘤特征的细胞。CTCs作为一种代表原发肿瘤的“液态活检标本”，可实时、动态地、无创性地对SCLC 患者病情进行监测。CTCs在SCLC人群中检出率为67%-86%，检测CTCs有助于正确判断疾病临床分期，以便选择合适的治疗方案、指导SCLC患者的个体化治疗、监测肿瘤复发与转移、判定治疗疗效及预测预后生存，同时也是分析耐药分子机制及解决肿瘤异质性的一种手段[7]。

在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，公布的CASPIAN最新研究数据显示，度伐利尤单抗联合化疗组2年OS率达到22.9%，这也就意味着近1/4的ES-SCLC患者能够实现2年以上的生存。而3年OS率也达到17.6%，对照化疗提升高达3倍。在我的临床工作当中也得到了良好的体现，一部分SCLC患者接受以度伐利尤单抗为代表的PD-L1抑制剂治疗后，取得了令人振奋的效果。我也希望度伐利尤单抗SCLC适应症能够早日纳入医保，在基层医院也能够广泛应用，造福更多SCLC患者。

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