三阴性乳腺癌简介及FDA已获批疗法汇总

乳腺癌根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体-2(HER-2)是否阳性分为三大类:激素受体阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）。

三阴性乳腺癌 (Triple-negative breast cancer;TNBC) 占乳腺癌的 10-15%，2020年新发TNBC就有6~8万例，它是一种严重侵袭和高度增殖的亚型，在年轻女性群体中占比更高。预后很差，大部分患者在三年后复发，在确诊前五年死亡。化疗仍然是早期和晚期TNBC患者的主要治疗手段，这是一个高度未满足的医疗需求领域，急需改善治疗方案和优化精准医疗。

三阴性乳腺癌特点

由于TNBC缺乏雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子-2 (HER-2)受体，故TNBC不能通过常规的靶向HER2疗法来治疗。从免疫学的角度来看，乳腺癌也被认为是一种“冷”肿瘤，然而，由于肿瘤浸润淋巴细胞的数量较多（更高的PD-L1表达；更高的肿瘤突变负荷），TNBC 已被证明是免疫治疗策略的首选亚型。

目前已获批的疗法

① Atezolizumab(TECENTRIQ，Genentech Inc.)联合白蛋白结合型紫杉醇

2019 年 3 月 8 日，FDA 加速批准 atezolizumab（TECENTRIQ，Genentech Inc.）联合白蛋白结合型紫杉醇用于 PD-L1 阳性不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。

该批准基于 IMpassion130 (NCT02425891)，这是一项多中心、国际、双盲、安慰剂对照、随机试验，包括 902 名未接受过化疗的不可切除局部晚期或转移性 TNBC 患者。在肿瘤表达 PD-L1 的患者中，接受 atezolizumab 与白蛋白结合型紫杉醇的患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 7.4 个月 (95%CI:6.6, 9.2)，而接受安慰剂与白蛋白结合型紫杉醇的患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 4.8 个月 (95%CI:3.8, 5.5)。但总体生存数据不成熟，有 43% 的意向治疗 (ITT) 人群死亡。

但在IMpassion131(NCT 03125902)临床试验中（atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇上市后的验证临床试验），将 atezolizumab 联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇用于 mTNBC 患者。在这项临床试验中，与安慰剂联合紫杉醇相比，在 PD-L1 阳性人群中，atezolizumab ；联合紫杉醇治疗并未显著降低癌症进展和死亡的风险。此外，在 PD-L1 阳性人群和总人群中，中期总生存期结果竟然有利于紫杉醇 + 安慰剂，而不是紫杉醇 + atezolizumab。

因此在2020年9月8日，FDA发出警告：在临床实践中，卫生保健专业人员不应用紫杉醇代替白蛋白结合型紫杉醇。这也间接导致罗氏自愿撤回该疗法在美国mTNBC适应症的决定，但该决定仅影响美国的mTNBC适应症，不影响美国境内atezolizumab和境外的其他已批准的适应症(包括mTNBC)。罗氏也表示将继续atezolizumab在mTNBC领域的探索。

② pembrolizumab联合化疗应用于局部复发性不可切除或转移性 TNBC

2020年11月，FDA 批准 pembrolizumab（Keytruda, Merck）与化疗联合用于局部复发性不可切除或转移性 TNBC 患者(肿瘤表达 PD-L1（联合阳性评分 [CPS] ≥10）)。

该项获批基于KEYNOTE-355(NCT02819518)，一项随机、双盲、三期临床试验。在肿瘤表达PD-L1的局部复发不可切除或转移性TNBC患者中(联合阳性评分[CPS]≥10)，pembrolizumab +化疗组中位PFS为9.7个月，对照组为5.6个月;此外，随着PD-L1 CPS的增加，这种差异更加明显。

图注：KEYNOTE-355三期临床试验；不同分组中的无进展生存期分析

③ pembrolizumab联合化疗应用于高危、早期TNBC

2021年7月，FDA批准pembrolizumab联合化疗作为新辅助治疗高危、早期、三阴性乳腺癌（TNBC），然后继续以单药治疗作为手术后的辅助治疗。

该项获批基于KEYNOTE-522 (NCT03036488) ，一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验，纳入了1174 名患有新诊断的先前未经治疗的高危早期 TNBC（肿瘤大小 > 1 cm 但直径≤2 cm，淋巴结受累或肿瘤大小 > 2 cm而不考虑淋巴结受累）。患者被随机分配（2:1）接受派姆单抗联合化疗或安慰剂联合化疗。在试验结果中，派姆单抗联合化疗的患者的病理完全缓解率为64.8% (95% CI: 59.9, 69.5)，而单独接受化疗的患者为 51.2% (95% CI: 44.1, 58.3)。在第四次中期分析（数据截止至2021 年 3 月 23 日）的中位随访时间为 39.1 个月。pembrolizumab联合化疗组在 36 个月时的无事件生存率为 84.5%（95% CI，81.7-86.9），而安慰剂组为 76.8%（95% CI，72.2-80.7）。

FDA建议用药剂量：派姆单抗的推荐剂量为每 3 周 200 毫克或每 6 周 400 毫克，静脉输注＞30 分钟。Pembrolizumab 联合化疗治疗 24 周，然后作为单一药物用于辅助治疗长达 27 周。

图注：KEYNOTE-522 (NCT03036488)详细信息

④ ADC药物-戈沙妥珠单抗 “Sacituzumab govitecan”(Trodelvy®, Immunomedics Inc.)

2021年4月，Sacituzumab govitecan被FDA获批用于已接受过至少2种疗法的不可切除性局部晚期或转移性TNBC成人患者，其中至少一种疗法用于转移性疾病。

2022年6月7日， Sacituzumab Govitecan在中国获批上市，用于转移性三阴性乳腺癌的二线治疗。这是云顶新耀获准在中国上市的首款创新药品，预计今年第四季度启动在中国的销售。

Sacituzumab Govitecan最初由Immunomedics研发，2019年云顶新耀以6500万美元预付款+6000万美元FDA批准里程碑金额+7.1亿美元开发和销售里程碑金额获得Trodelvy日本以外的亚洲市场权益。Immunomedics则在2020年被吉利德以210亿美元收购。

图注：云顶新药对戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）开展的产品管线

Sacituzumab govitecan由靶向TROP-2(人类滋养层细胞表面抗原 2)的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成，Trop2在85%的TNBC细胞上均表达。

该项获批基于Ⅲ期ASCENT临床试验(NCT02574455)。在至少接受过两种治疗的晚期TNBC患者中，Sacituzumab govitecan治疗组的PFS为5.7(4.3-6.9)个月，而单药化疗仅1.7 (1.5-2.6)个月；治疗组OS为12.1个月 (10.6-14.5) ，化疗组为6.9个月（5.2-8.6）；治疗组ORR为34.0个月(28.0-40.5)，化疗组为6.4个月(3.6 -10.4)。Sacituzumab govitecan治疗疗效显著优于化疗药物单用，这是第一个可提高mTNBC患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的疗法，标志着TNBC治疗方面的一个里程碑式的进步。

FDA建议用药剂量：推荐的 sacituzumab govitecan 剂量为 10 mg/kg，一周一次，或者在 21 天治疗周期的第 1 天和第 8 天施用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

图注：Sacituzumab govitecan治疗组与化疗组的PFS和OS对比分析

总结

近几年，免疫疗法，特别是抗体及抗体偶联药物，已在三阴性乳腺癌领域取得了阶段性突破，给这种异质性高、易复发、死亡率极高的肿瘤类型带来了希望，目前各种免疫疗法均在三阴性乳腺癌领域布局，包括抗血管生成抑制剂（含抗体和小分子蛋白）、双特异性抗体、CAR-T/NK等等，都值得关注，特别一提的是，联合疗法在三阴性乳腺癌领域显得尤其重要。