新药层出不穷，推动抗癌手术进入2.0时代

外科手术是肿瘤患者实现根治最重要的手段，大多数早期实体瘤患者通过手术可以实现临床治愈，这一点在相当长一段时间里，依然是肿瘤学界颠扑不破的真理。

不过，中国的一部分病友，对于外科手术过于执迷，酿成了不少啼笑皆非的闹剧，比如：

晚期多发转移的实体瘤患者，不依不饶地恳求主管医生给他做手术，不做手术就拒绝接受其他任何抗癌治疗，仿佛只有外科手术才能治好他的病，仿佛外科手术一定能治好他的病，仿佛其他的抗癌手段都是只能拖延时间却不能长期生存的“姑息治疗”……

类似这样的错误观念，在一部分中国肿瘤病友中顽固存在。

然而，随着抗癌药物层出不穷、推陈出新，肿瘤学界已经开始思考如何更加精准地实施外科手术，这里面包含多层意思：如何精准地选择需要手术的病人，以及如何精准地确定手术的范围。

首先，如何精准地选择需要手术的病人。

一开始，绝大多数外科医生和病友关注的焦点是这个病人的肿瘤到底从技术上能否以较小的代价，完整地予以切除。也就是关注的是从技术层面评估，一个肿瘤的可切除性。

从这个意义讲，绝大多数广泛转移的晚期实体瘤，或者肿瘤已经包饶侵犯重要器官和组织的实体瘤，是不建议手术的：

● 前者是需要切除的部位太多了，从肺一路切到肝切到肠切到骨，那么一个人还剩下多少器官呢，还能维持正常的生理功能么？如果只切除其中一部分肿瘤，剩下的肿瘤在手术打击导致全身免疫力下降的情况下很可能会报复性反弹，依然是得不偿失。

● 后者，主要是距离大血管、心脏、脑干等等核心器官太近，手术难度太大，一旦失手，反而促进患者快速死亡。

这个维度的思考，绝大多数医生和病友都很容易理解和接受。

紧接着，外科医生进阶到了第二个维度，哪怕一个肿瘤从技术上分析可以以较小的代价实施切除，那么是不是存在其他的方式不做手术，也可以取得同样甚至更好的疗效。如果的确如此，这个手术就不一定非要开了。

举一个例子：

前几天，在NEJM发布了一项震动学术界的免疫治疗研究成果：12例dMMR的局部晚期直肠癌患者，接受PD-1抗体单药治疗后，实现了100%的临床缓解率，也就是所有可见的肿瘤都消失了。

他们的主管医生在和病人充分沟通后，就没有实施后续的放化疗，更没有实施外科手术，截止目前所有的病人肿瘤都没有复发，随访时间最长的一位病友已经超过25个月（详见：抗癌新范式: 打半年PD-1, 癌细胞消失, 有效率100%, 手术都省了）。

事实上，在不少局部晚期实体瘤中（肺癌、食管癌、头颈部鳞癌等），手术参与的综合治疗（手术+放化疗）与手术不参与的综合治疗（放化疗、靶向治疗、免疫治疗有机组合），其疗效、治愈率、复发率是相当的，而手术治疗不管做的多么微创，至少还要经历全身麻醉以及潜在的手术相关的并发症（感染、出血、创伤、疼痛、瘘道等等），因此的确需要仔细评估和考量，一个哪怕从技术上讲可行的肿瘤手术，是不是一定非要进行，除了手术之外的其他治疗手段，是不是也应该仔细咨询一下。

回到上文提到的案例：dMMR的局部晚期低位直肠癌患者，接受PD-1抗体治疗后，疗效太好，从而可能可以“免于”手术。其实，在PD-1抗体出现之前，通过放化疗也可以让一部分（20%-30%）局部晚期直肠癌患者达到类似的效果，其中部分勇敢的病友可以尝试“观察等待”的治疗策略，也就是手术不做了，定期复查，万一肿瘤复发转移了再处理。

那么这种策略是否可行，后续肿瘤复发的概率有多大？

日前，被誉为外科学领域《圣经》级别的学术杂志《美国外科学年鉴》公开发表了一项大型长期随访数据：197名通过放化疗后实现肿瘤临床学意义上完全消失的病友，选择了定期复查，未接受手术，中位随访时间为64个月，结果发现，5年的生存率为81.9%，5年的疾病复发率不足40%。

尤其是对那些已经保持了3年无疾病复发的病友，后续再出现肿瘤复发转移的风险低于10%；而对那些已经保持了5年无疾病复发的病友，后续再出现肿瘤复发转移的风险低于5%。

这份大规模长期随访数据提醒我们，对于这些通过非手术途径实现临床意义上的肿瘤完全消失的病友，选择定期复查的策略，肿瘤复发转移的风险主要集中于前2年（风险大约是30%左右），熬过前2年，后续再出现肿瘤复发转移的概率已经低于10%。

因此，对于部分局部晚期实体瘤患者，虽然从技术上讲，外科手术是可以实施的，但是随着放化疗、靶向治疗、免疫治疗的不断进步，或许还可以选择另外一条免于手术的综合治疗道路，至少要把这种可能性纳入到考虑的范畴。

第二点，随着抗癌药物的进步，对于那些依然需要接受手术治疗的病人，越来越多的研究和越来越多的外科专家，都在重新思考手术的范围：是不是非要开那么大范围的一台刀，是不是非要把那么多组织和器官都切掉，是不是非要清扫那么多淋巴结？毕竟手术范围越大，手术难度、手术时间以及术后并发症的风险都会增加。

一个合理的思路是：

对于局部晚期实体瘤患者，先接受一段时间的药物治疗，一方面让肿瘤缩小和降期，从而可以缩减后续的手术范围，另一方面也可以更早地识别出那些对药物敏感的病友，从而对这部分病人采取更小的手术范围，而对那些药物抵抗的病友实施更大范围的手术。

这样一种先接受药物新辅助治疗，然后精准评估药物疗效后，实施符合患者肿瘤特征的个体化的手术，越来越受到学术界的重视。

近日，一项国际多中心2期临床试验报道了基于上述理念，在中晚期恶性黑色素瘤患者中实施的疗效数据。99名III期恶性黑色素瘤患者，在选择一个转移淋巴结穿刺活检明确病理以后，接受2个疗程的双免疫治疗（O药+Y药），然后对之前那个淋巴结再次进行穿刺活检，病理检查看看到底还有多少癌细胞残留：

● 那些残留癌细胞低于10%的病人，不再做区域淋巴结清扫，术后的辅助治疗也免去了，只切除原发灶；

● 那些残留癌细胞比例在10%-50%之间的病人，依然做区域淋巴结清扫，但是术后的辅助治疗免去了；

● 那些残留癌细胞比例超过50%的病人，不仅要继续做彻底的区域淋巴结清扫，同时还要做规范的辅助治疗。

经过这样一套全新的治疗策略，结果发现：有61%的患者属于疗效最好的那一类，区域淋巴结清扫和辅助治疗都可以免去，这部分患者术后并发症（尤其是伤口裂开、伤口愈合困难、淋巴水肿、自由活动困难等）明显降低、术后生活质量明显提高，11%的患者免去了辅助治疗，另外28%的病友依然接受了传统的区域淋巴结清扫和规范的术后辅助治疗。三组人群2年的无肿瘤复发率分别为93%、64%和71%，毫不逊色于既往传统手术时期的历史数据。

参考文献：

[1]. Conditional Survival in Patients With Rectal Cancer and Complete Clinical Response Managed by Watch and Wait After Chemoradiation: Recurrence Risk Over Time. Ann Surg. 2020 Jul;272(1):138-144.
[2]. Personalized response-directed surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in high-risk stage III melanoma: the PRADO trial. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01851-x

本文仅供医学药学专业人士阅读。