PD-1+TKI助力索拉非尼难治性肝癌患者长期生存超5年

随着新药的出现和临床试验结果的公布，晚期肝细胞癌的一线和二线治疗选择已经变得丰富。此外，HCC管理没有特异性标志物，这降低了药物选择的难度。因此，一线和二线药物或不同组合的选择在很大程度上取决于个人经验或遵循指南的推荐。肝细胞癌（HCC）的头皮和颅骨转移极为罕见。这种疾病的治疗方式包括开颅手术，放疗和化疗，这些方法不能令人满意。此次报告了一例伴有头皮和颅骨转移的肝细胞癌病例，并从文献中回顾了类似的病例，以积累经验，以更好地管理这种类型的肝细胞癌转移。

患者整体情况和入院经过

一名54岁的女性患者因肝细胞癌伴门静脉肿瘤血栓，巴塞罗那诊所肝癌（BCLC）C期，于2018年7月入院。值得注意的是，患者于2年前即被确诊为肝细胞癌伴HBV诱发的肝硬化，并接受了10个疗程的经肝动脉化疗和栓塞术，同时接受了恩替卡韦抗病毒治疗。

入院时，患者表现出良好的体力状态。体格检查未发现任何明显的阳性体征。患者未报告任何高血压、糖尿病、药物过敏或结核病病史，但HBV感染史超过10年。

实验室检查

AFP水平为46502 ng/mL，包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TB）和白蛋白在内的肝功能指标均在正常范围内。肝功能被归类为Child-Pugh A级。乙型肝炎感染标志物HBsAg，HBeAg和HBcAb呈阳性。HBV-DNA载量小于100 IU/mL。

影像学检查

入院后肝磁共振显示右叶多发病灶，最大位于第6段，直径约50mm，右侧门后支可见肿瘤血栓。超声检查证实上述结果。磁共振成像(MRI)和超声检查发现肝硬化和门静脉高压表现为门静脉肿大、脾肿大和食管胃静脉曲张。胸部计算机断层扫描(CT)显示无转移迹象。胃镜检查发现重度食管胃底静脉曲张及多发胃溃疡。

临床诊断

肝多发性HCC伴门静脉肿瘤血栓(PVTT)及疑似肺转移(BCLC C)、HBV所致肝硬化、门脉高压。

抗肿瘤治疗经过

推荐患者服用索拉非尼，400mg，每天2次。为减轻肿瘤负荷，患者在肝右叶第6段接受了腹腔镜肿瘤微波治疗。3个月后，AFP水平下降至1453 ng/mL。然而，病人由于结肠的肝曲部穿孔而出现并发症，不得不接受回肠造口术。病人手术后恢复得很好。

2019年4月，接受索拉非尼治疗1年后，AFP值降至29.42 ng/mL；然而第6段病变开始扩大。者在使用索拉非尼2个月后出现高血压、蛋白尿、腹泻及手足综合征，表现为手掌和脚底红斑、肿胀、疼痛，但经过适当的对症治疗，患者能够忍受所有的副作用。

2019年6月，AFP水平上升至95 ng/mL，第6段病变继续增大。3个月后随访时，AFP水平超过60500 ng/mL；PVTT延伸至门静脉主脉，发现额部肿块及颅骨、左骶髂关节等骨病变，出现肺转移及头皮转移，出现跛行。

考虑到索拉非尼治疗后肿瘤进展情况，推荐使用瑞戈非尼，同时引入信迪利单抗(200mg/3周)进行抗PD-1治疗。经三轮信迪利单抗与瑞戈非尼 (160 mg/d)联合治疗后，AFP水平下降至2005 ng/mL；同时，颅骨和肺转移病灶缩小。此外，肿块和跛行都消失了。联合治疗时患者出现高烧(超过39°C)，对症治疗后得以控制。

由于2019冠状病毒病(COVID-19)的爆发，患者无法去医院；因此，靶向和免疫治疗被暂停。大约7个月后，患者于2020年8月再次来到我们的医疗中心。令人惊讶的是，AFP已恢复到正常水平，为0.89 ng/mL，颅骨、肺转移及PVTT消失。右肝叶的肿瘤大小也明显减小，而且不活跃。住院期间，关闭回肠造口，患者继续接受瑞戈非尼和信迪利单抗治疗。

患者返回当地转诊医院，用药8个月，至2021年4月时，因肝功能严重受损，不良反应等级为3~4级。在当地医院使用地塞米松和护肝剂后肝功能恢复。随访结果显示，AFP值正常；超声检查仅提示肝硬化结节，骨和肺转移均未见。经综合治疗，患者已长期存活5年7个月。

肝癌的远处转移是生活质量和生存质量较差的一个指标，其发生率高达72%。肺是HCC最常见的转移部位，其次是腹腔内淋巴结和骨肝细胞癌易转移至椎骨、脊柱、骨盆、肋骨及长骨，但极少转移至颅骨。本例患者的经历证实瑞戈非尼联合信迪利单抗用于治疗HCC颅骨转移是安全有效的，是一种值得高水平临床试验评价的治疗策略。

参考资料：

Response of Scalp and Skull Metastasis to Anti-PD-1 Antibody Combined with Regorafenib Treatment in a Sorafenib-Resistant Hepatocellular Carcinoma Patient and a Literature Review

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