速览奥希耐药治疗策略和结果，几大联合方案不如新疗法？

酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗方案) 基因，一线治疗通常是第三代 EGFR TKI 奥希替尼。厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和达克替尼是第一代和第二代 TKI，也可以使用。然而，由于 TKI 获得性耐药，几乎所有患者最终都会出现疾病进展。虽然对抗 EGFR TKI 获得性耐药的常用策略仍然是标准的铂类化疗，但针对常见耐药机制（如 MET、HER2 和 HER3）的有希望的新型药物的临床研究越来越受到关注。

近日，发表在《Lung Cancer》上一篇关于EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的治疗策略和结果，有了新进展！快来一起看看吧~

EGFR-TKI 治疗与耐药现状

EGFR-TKI单药治疗是目前晚期 EGFR m NSCLC一线治疗的标准治疗。多项临床试验证明，与铂类双药化疗相比， TKI在改善无进展生存期 (PFS) 方面的功效。在第一代（厄洛替尼、吉非替尼）和第二代（阿法替尼、达克替尼）EGFR-TKI 的多项 3 期试验中，接受 EGFR-TKI 的患者的 PFS 达到 9 至 13 个月，显著长于 5 至 7 个月接受铂类双药化疗的患者的月 PFS。

在 T790M 阳性 NSCLC 患者的二线治疗中，奥希替尼优于铂类化疗，奥希替尼治疗组的中位 PFS 为 10.1 个月，客观缓解率（ORR）为 71%。铂类培美曲塞组为 4.4 个月，ORR 为 31%。此后，一项FLAURA 试验证明奥希替尼的中位 PFS 为 18.9 个月，而第一代 TKI 为 10.2 个月。更新的总生存期 (OS) 分析证实，奥希替尼的中位生存期为 38.6 个月，而其他 EGFR TKI 为 31.8 个月，进一步加强了奥希替尼作为 EGFR 阳性 NSCLC 首选一线治疗的地位。

既往研究发现，不同线数下使用奥希替尼，耐药的机制虽然整体相似，但二线耐药相对更复杂。

一线和二线都有相似的主要耐药机制，即MET扩增和C797S。

一线奥希替尼耐药后不会出现T790M的继发突变。

二线奥希替尼耐药的继发基因改变，无论是EGFR原位的或其他基因的旁路激活，类型都更复杂一些，甚至多种同时存在。

二线奥希替尼耐药后可能会出现向小细胞肺癌和肺鳞癌转化的可能，发生率在4%左右。

奥希替尼耐药处理策略

1、与化学疗法相结合以对抗获得性耐药

TKI 联合化疗作为二线或更高的治疗方法已在几项研究中进行了调查，结果喜忧参半。IMPRESS 研究纳入了 265 名未接受过化疗且对一线吉非替尼耐药的 EGFRm NSCLC 患者。该研究将吉非替尼联合化疗（顺铂和培美曲塞）与安慰剂联合化疗进行了比较。两组总体人群的中位PFS相似，但安慰剂组的 OS 明显更好（分别为 19.5 个月和 13.4 个月）。亚组分析显示，差异仅在 T790M 患者中显著。50 名患者报告在二线 TKI 中添加化疗时 PFS 没有差异。目前尚不清楚为什么继续使用吉非替尼会产生更差的结果；然而，这项研究表明，当化疗作为二线治疗开始时，应停止使用吉非替尼治疗。

在 TKI 治疗后检查 TKI/化疗组合的第二项随机试验是 LUX-Lung 5。纳入了 202 名接受化疗、厄洛替尼或吉非替尼和阿法替尼治疗进展的患者，并比较了阿法替尼加紫杉醇和研究者选择的四线治疗化疗方案。虽然两组的 OS 相似，但接受联合治疗的患者的 PFS 和 ORR 明显更好（PFS：5.6 个月 vs 2.8 个月，ORR：联合组和化疗组分别为 32.1% 和 13.2%）。

2、免疫治疗不做常规推荐，可联合化疗或筛选适用人群

检查点抑制剂 (CPIs) 在治疗 EGFRm TKI 耐药 NSCLC 患者中也可能具有潜力。临床前 EGFRm NSCLC 模型显示程序性细胞死亡(PD)-配体 1 (L1) 的上调与 TKI 抗性。已建议将抑制 PD-1 通路作为单一疗法或与 EGFR-TKI 联合作为临床策略。一项前瞻性随机 2 期试验评估了接受纳武利尤单抗或卡铂-培美曲塞治疗的 EGFR 突变、TKI 耐药 NSCLC 患者的 PFS 。在这些患者中，在 PFS 方面，纳武利尤单抗不如标准细胞毒化疗；纳武利尤单抗的中位 PFS 为 1.7 个月，卡铂-培美曲塞的中位 PFS 为 5.6 个月（P = 0.001）。尽管一些研究报告 T790M 阳性 NSCLC 患者的 PD-L1 水平较低但对于 EGFRm 和高水平 CD73 的患者，与低 CD73 表达的患者相比，使用 CPI 治疗的结果更好，在缺乏 EGFR 突变的患者中未观察到这种差异。

在 NSCLC 患者中的疗效，包括一项 1b/2 期试验 (NCT03381274) 评估 oleclumab 与奥希替尼联合用于 T790M 阴性的 EGFR 突变患者. 初步结果显示，与接受奥希替尼单药治疗的类似患者的先前数据相比，接受联合治疗的患者的 ORR 相似（分别为 19% 和 21%）；然而，接受 oleclumab 联合奥希替尼的患者中位 PFS 更长（分别为 11.0 个月和 2.8 个月）。

3、加血管生成抑制剂

将 VEGFR 或 VEGFR-2 抑制剂与 TKI 联合用于晚期 NSCLC 的一线治疗可能有一些好处。阿帕替尼是一种 VEGFR-2 的小分子 TKI，也正在研究用于 EGFRm NSCLC 。IMPower150试验联合卡铂、紫杉醇、VEGF 抗体贝伐单抗和 PDL1 atezolizumab 在一项包括 EGFR 突变患者的 3 期试验中。这是唯一一项评估化疗和免疫治疗的全球 NSCLC 试验，包括该患者群。与单独接受化疗和贝伐单抗的患者相比，IMpower150 显示接受化疗、贝伐单抗和阿特珠单抗的患者的 OS 得到改善。

ORIENT-31 是一项正在进行的 3 期、随机、双盲试验，研究抗 PD-1 抗体信迪利单抗联合或不联合贝伐单抗生物类似药IBI305 以及培美曲塞和顺铂化疗对 EGFRm NSCLC 患者在 EGFR- TKI 疗法。中位随访时间为 9.8 个月发现，信迪利单抗/IBI305/培美曲塞/顺铂联合治疗的中位 PFS 为 6.9 个月，而接受培美曲塞/顺铂的患者为 4.3 个月；与仅化疗组相比，联合治疗组的 ORR 也有所改善。

“四代”TKI或其他靶点药敬候佳音

1、四代 EGFR-TKI 备受期待

随着新研究提高了对特定 EGFR-TKI 耐药机制的理解和鉴定，新的治疗策略正在出现以克服这些耐药机制。C797S 突变可能发生在存在或不存在 T790M 突变的情况下，是奥希替尼最常见的 EGFR 耐药机制。因此，开发中的第四代EGFR-TKI（即EAI045、BLU-945、BLU-701、BBT-176）旨在克服C797S和T790M突变。

2、MET靶向治疗

MET 通路与 EGFR-TKI 耐药性的发展密切相关，MET的扩增和随后的MET 蛋白过表达通过驱动PI3K 的 HER3 依赖性激活来促进对 TKI 的抗性。据报道，约 5% 的对一线厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼耐药的肿瘤和约 15% 至 20% 的奥希替尼耐药肿瘤中出现 MET 扩增。正在开发几种小分子 MET 抑制剂以供批准非小细胞肺癌；2个获批的药物包括capmatinib和tepotinib ，而tivantinib和savolitinib仍在开发中。此外，还有大量的抗 MET 抗体处于临床或临床前开发阶段。

3、 HER2靶向治疗

在一线厄洛替尼或吉非替尼后进展的肿瘤中，约有 10% 观察到 HER2 扩增；在 osimertinib 耐药之后，情况就不那么好了。此外，HER2突变是 NSCLC 中的致癌驱动因素。因此，HER2-扩增和/或-突变被靶向治疗EGFR-TKI耐药的EGFRm NSCLC。

T-DM1 由与不可切割的聚合抑制剂接头有效负载偶联的抗 HER2抗体组成。在一项包括先前接受过 EGFR-TKI 治疗的患者的 2 期研究中，在 HER2免疫组织化学(IHC) 3 + 肿瘤（ORR，20%）的患者中观察到 4 个 PRs。

另一种 ADC曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 在 HER2 表达或 HER2 突变的 NSCLC 患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。T-DXd 由抗 HER2 抗体、可切割接头和有效的拓扑异构酶 I 抑制剂组成。在一项 1 期研究中，在 HER2 表达或 HER2 突变的 NSCLC 患者队列中，ORR 为 55.6%，mPFS 为 11.3 个月。

一项在 HER2 突变或 HER2 过表达 NSCLC 患者中评估 T-DXd 的 2 期研究（DESTINY-Lung01）显示，55% 的 HER2 突变 NSCLC 患者有确认的客观缓解，这些患者的 mPFS 为 8.2 个月。对 HER2 过表达队列的中期分析发现，证实的 ORR 为 24.5%，估计 mPFS 为 5.4 个月。

4、HER3靶向疗法

HER3 表达似乎在 NSCLC 中相对普遍，无论是在未接受过治疗的患者中还是在疾病进展后。已经开发了几种针对 HER3 的抗体；然而，大多数未能显示出治疗实体瘤的临床疗效。使用单克隆抗体 patritumab治疗虽然成功地靶向 HER3 ，但对 TKI 耐药的 NSCLC 患者产生的临床益处微乎其微。这表明 NSCLC 肿瘤可能不会对 HER3“上瘾”；然而，由于其在 NSCLC 中相当普遍的表达，在 TKI 耐药患者中靶向 HER3 的第二种选择是通过 ADC 的直接结合。Patritumab deruxtecan (HER3-DXd; U3-1402) 是 NSCLC 临床开发中唯一的 HER3 导向 ADC。

HER3-DXd在临床前和临床研究中报告了在 NSCLC 中的抗肿瘤活性。在 TKI 耐药的异种移植模型中，HER3-DXd 克服了对厄洛替尼和奥希替尼的耐药性。在 1 期剂量递增/剂量扩展研究中确认的 ORR 为 39%，中位PFS为 8.2 个月。一项正在进行的 2 期试验（HERTHENA-Lung01，NCT04619004）正在评估 HER3-DXd 在转移性或局部晚期 EGFRm NSCLC 患者中的抗肿瘤活性。

5、 TROP2 靶向疗法

TROP2 在 NSCLC 中的表达明显高于肿瘤附近的正常组织，并且与晚期 NSCLC的不利预后因素相关。因此，靶向 TROP2 的 ADC 可能为表达 TROP2 的 NSCLC 提供治疗益处。

1 期 TROPION-PanTumor01 试验在 34 名接受 Dato-Dxd 的 NSCLC 患者中的初步结果显示，确认的 ORR 为 35%；中位缓解持续时间为 9.5 个月。试验中 29 名 (85%) 的 NSCLC 患者表现出 EGFR 突变，69% 的 EGFR 突变患者既往接受过奥希替尼治疗。

来自 IMMU-132 试验的剂量扩展研究包括 178 名接受过 8 或 10 mg/kg SG 治疗的多种转移性癌症患者；与 8 mg/kg 剂量相比，10 mg/kg 剂量显示出改善的 ORR 和临床获益率。SG 的疗效在正在进行的 2 期试验（TROPiCS-03，NCT03964727）中继续进行研究，其中患有转移性实体瘤（NSCLC、转移性小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌或子宫内膜癌）的成人将在 21 天周期的第 1 天和第 8 天静脉内接受 SG 10 mg/kg。

结论

对于EGFR-TKI 失败的EGFRm NSCLC患者，对于新的治疗选择存在显著未满足的需求。奥希替尼临床试验的最新数据表明，靶向 EGFR 的 T790M 突变可能不会克服肿瘤选择或获得耐药突变的强大能力，尽管患者的中位 OS 现在已延长至 22-36 个月。有几种有希望的靶向治疗正在开发中，以靶向或绕过耐药机制，包括 MET-、HER2-和 HER3-定向疗法。出现获得性耐药的患者应进行分子分析在初始进展时确定相关的耐药机制，参与临床试验对于继续研究 EGFRm NSCLC 至关重要！