开发全球首创Bi-XDC，这家公司的底气是什么？专访同宜医药CEO黄保华博士

四十多年前，他受一部以“赤脚医生”为题材的电影影响，觉得救死扶伤是一件特别伟大的事业，希望自己以后也能帮助病人摆脱疾病的痛苦。

十一年前，在生物医药领域积累了30多年丰富药物研发、国际商务经验的他做出了一个重大决定，卖掉上海的房子创业，而这只为能实现开发源头创新药和造福病患的梦想。

六年前，喜欢探索、挑战极限的他再次创业，成立一家新锐公司，以开发此前尚无公司开发过的全球首创药物。

他就是同宜医药创始人、董事长兼首席执行官（CEO）黄保华博士。由他创立的同宜医药专注于开发一种新型的偶联药物——双配体偶联药物（Bi-XDC）。成立以来，同宜医药已获得了多家投资机构的支持，并在两个多月前刚完成了B轮融资。而该公司开发的全球首个Bi-XDC药物的1期临床数据也成功入选了今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的口头报告。本文中，就让我们跟随黄保华博士一起来了解他的新药开发梦想和创业故事，以及同宜医药所开发的Bi-XDC药物都有哪些独特之处和开发潜力。

从对医生的崇拜，到卖掉房子创业

与今天的很多年轻人一样，青春时期的黄保华也有自己的偶像。不同的是，他的偶像不是电影明星，而是电影里下乡教“赤脚医生”为贫下中农治病的医学院毕业生。“上世纪70年代的时候，有一部轰动全国的电影——《春苗》，达式常饰演的方明医生帅呆了——有理想、有热情、有正义感、还专业。这部电影让我对医生这个职业产生了一种崇高的敬仰，觉得救死扶伤是一件特别伟大的事业，所以就特别希望自己以后也能帮助病人。”

1978年，北京大学迎来了恢复高考后录取的第二批新生，黄保华就是其中之一，他读的是化学专业。在北京大学的七年时光，黄保华汲取了丰富的化学研究方面的知识，这为他后面从事新药研发奠定了坚实的基础。而在北大的学习也让黄保华意识到，在创新药研发方面，中国还处于萌芽阶段。自己要想获得进一步的成长，出国深造是最好的选择。1987年，黄保华赴美读博，并选择了生物化学专业，“这个专业可以让我从分子水平去了解生命，我觉得非常酷”。

为了能近距离地接触新药研发，黄保华在博士毕业后去了当时在雅培（Abbott）工作的Stephen W. Fesik博士（SAR-by-NMR片段药物设计发明者）的实验室做博士后研究。期间他取得了许多研究成果，并在《自然》及其子刊上发表了多篇文章。不过，黄保华对自己取得的成绩并不满足，天生喜欢挑战的性格驱使他离开学术研究领域，进入了一家创新药开发新锐公司Tularik (后被安进收购)，并创办了该公司片段药物设计实验室。“这是一家以‘科学为本’的创新药公司，这里的历练让我对新药研发的全流程，尤其是早期研发有了更全面、系统地了解，同时也使我萌生了以后进行创业的想法。”黄保华说。

黄保华清醒地知道，创业并非易事，要想创业，仅有科学研究和新药开发方面的积累是不够的，他还要做更多的准备。因此，他再一次跳出了舒适区，选择去康奈尔大学攻读MBA，以提升自己在商业方面的能力，并开拓视野。

2005年，因为出差，黄保华回到了中国。正是这次回国，让他做出了自己职业生涯上的一个重要决定。“在海外工作期间，我曾多次回国。而2005年的那次回国最让我触动，我看到并深深地感受到了中国生物医药行业所发生的前所未有的变化。所以，我做出了回国工作的决定。”黄保华表示。

2011年是黄保华回到中国的第5个年头。这一年，创新药研发领域迎来了一个重大突破，全球首款第二代抗体偶联药物（ADC）Adcetris获得美国FDA批准上市，该消息一出不仅轰动了整个新药研发行业，也引起了黄保华的格外关注。“ADC被誉为‘魔法子弹’，Adcetris的获批使‘魔法子弹’的概念第一次真正得到了证实。这让我瞬间想到，如果用ADC技术，许多不可成药的分子似乎都具有了成药性。这让我非常激动，同时也让我意识到创业的时机已到。”

也正是在那一年，黄保华成立了一家从事创新药研发的公司，这家公司正是同宜医药的前身。“我不想随波逐流，想做源头创新，所以当时未能获得资本的支持。为了能够做自己想做的事情，我只好卖掉了位于上海的房子，来创业。如果单纯从挣钱的角度，我有很多的选择。但我内心一直非常清楚，我之前所做的所有努力和准备，都是在为自己的创业梦想做铺垫。我迟早会回到创新药研发领域，那才是真正属于我的天地。”黄保华神采飞扬地讲到。

虽然当时大家对ADC药物都报以很高的期待，但黄保华发现，ADC在疾病治疗方面还有很长的路要走。“ADC由抗体、连接子、有效载荷三部分组成，由于抗体亲水，连接子、有效载荷亲有机溶剂，所以把它们连接在一起后，稳定性大大降低。而且，ADC毒性也不小。”他介绍道。

黄保华是一个喜欢探索创新，追求挑战的人。ADC的这些难题非但没有让他退缩，反而激起了他要解决这个问题的斗志：“在我看来，ADC面临的这些挑战是制药行业的一个大障碍。虽然攻克这一挑战并非易事，但我还是决定一试，因为这对于新药研发和患者非常重要。”

成立同宜医药，开发Bi-XDC药物

面对ADC的上述挑战，到底该如何解决呢？此前有过药物设计经验的黄保华开始了自己的设想：“ADC开发复杂的一个主要原因是它里面包含有大分子抗体。如果把其中的抗体换成小分子药物，就有望解决ADC工艺复杂、安全性不够好等问题。基于这一设想，我在全球范围内首次提出了双配体偶联药物（Bi-XDC）的概念，并实现了该项技术。为了能更好地推动Bi-XDC药物研发，我于2016年成立同宜医药，希望尽快将这一前沿技术转化为造福患者的良药。”

那么，究竟何谓Bi-XDC呢？据黄保华介绍，XDC是各种偶联药物的统称，ADC是XDC中的一种。同宜医药正在开发的Bi-XDC是一种新型的靶向偶联药物。在这类药物的设计中，可使用双配体将所需的药物有效载荷精准、有效地传递到特定细胞中。同时，由于将一个抗体换成了一对分子量小得多的配体组合，降低了对单个靶点的成药要求，使得Bi-XDC药物可选择的靶点也更多。此外，Bi-XDC分子量更小（仅为ADC药物的1/50），因而进入细胞更快，半衰期更短，药效和安全性也更好。

在黄保华看来，“作为一类新型的偶联药物，Bi-XDC在药代动力学上更像小分子，同时又达到了生物大分子精准靶向递送的目的，因此有望攻克ADC解决不了的问题。”

▲同宜医药开发的三功能连接子示意图

目前，同宜医药已开发了多款Bi-XDC候选药物。其中，CBP-1008由优化过的特异靶向叶酸受体α（FOLR1）/瞬时受体电位阳离子通道6蛋白（TRPV6）的双配体连接子系统、可酶裂解的三功能连接子，以及作为载药的细胞毒素MMAE三部分组成，它同时靶向两种在癌症中过表达的受体FOLR1和TRPV6，拟开发治疗乳腺癌、卵巢癌。在2022年的ASCO年会上，研究人员口头报告了CBP-1008的1期临床结果。数据显示，该药安全性良好，并且在FOLR1/TRPV6受体高表达的患者中抗肿瘤效果明显，尤其是在铂耐药卵巢癌患者中疗效显著。

“从2011年我设想Bi-XDC至今已过去了10年，CBP-1008在1期临床中的积极数据使这类药物首次在人体中得到了概念性验证，具有十分重要的意义。”黄保华激动地说道。

此外，同宜医药开发的Bi-XDC药物CBP-1018也正在作为单药治疗开展1期临床试验。该药同时靶向FOLR1和PSMA两个受体，是中国境内首个自主研发的靶向PSMA的偶联药物，拟开发治疗前列腺癌、肺癌等。而为了进一步提高Bi-XDC药物的疗效，同宜医药目前已开发了第二代Bi-XDC药物。据黄保华介绍，“第二代Bi-XDC技术改进了三功能连接子和载药的设计。连接子在血浆中的稳定性更好，更适合小分子量的偶联药物，同时连接反应的效率更好。与第一代Bi-XDC药物相比，该公司开发的第二代Bi-XDC药物CBP-1019的给药窗口要大的多，该药即将申报临床。”

值得一提的是，除了Bi-XDC，同宜医药还开发了另外两个技术平台：一个是针对新型蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras）的递送技术，该技术利用双配体系统高效、主动且精准递送蛋白降解靶向嵌合体到特定细胞中，极大地提高这类药物的成药性；另一个为慢性病技术平台，该技术可通过靶向配体达到递送药物分子到特定器官组织，有潜力同时提高慢病药物的疗效和安全性。

做创新药开发本不容易，而做源头创新更是难上加难。在黄保华看来，Bi-XDC的开发一直面临很多挑：“我们是Bi-XDC的开路者，没有经验可以借鉴，因此在药物的科学基础、药物的设计与开发、临床试验的开展等各方面，我们都要比开发其它药物做更多的努力、准备和探索，经历更多的挫折。”

面对这些挑战，黄保华认为需要全行业的合作和共同努力来解决。从同宜医药的角度，他们希望能在两个维度与行业的伙伴建立合作：“纵向维度，我们希望与大公司在产品的后期临床开发、商业化方面建立合作，加速产品的上市和全球化进度；横向维度，公司希望能够与其它创新技术公司或科研院所在药物的早期研发方面建立合作，将我们的技术拓展应用到更多的疾病领域。”

谈及Bi-XDC药物的潜力和未来，黄保华充满信心地表示：“Bi-XDC有望从根本上改变药物的设计规则，赋予传统上不具靶向性的药物精准的靶向能力，将原本不可成药的化合物变成药物，开辟新药研发的新时代。如果开发成功，它将给药物研发和疾病治疗带来变革性的突破。”