同宜医药C-PROTAC平台：让PROTAC更精准

蛋白靶向降解嵌合体（proteolysis-targeting chimeras，PROTAC）是近年来一种极具前景的药物开发策略。其原理是利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解含有胞质结构域的靶蛋白（见：PROTAC模式图）。PROTAC可以特异性的降解靶蛋白。这与传统的靶蛋白抑制剂的开发策略完全不同，有望能够解决一些还未成药的靶点的成药性。

PROTAC模式图

自2001年PROTAC首次作为化学生物学方法和新的治疗方法被提出来，经过20年的发展，PROTAC技术已广泛用于药物开发。2019年5月由Arvinas Biopharma开发的ARV-110获得FDA快速通道批准，主要用于治疗患有转移性趋势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。近期PROTAC药物开发又传来好消息，Nurix Therapeutics公布了靶向降解BTK的PROTAC分子—NX-2127的临床数据：NX-2127在12例可评估反应的且全部接受过BTKi治疗（ncBTKi和/或cBTKi）的CLL末线患者中，ORR达到33%，即12例患者中就有4例达到PR或CR，中位治疗线数更是达到6。数据还显示ORR会随着随访时间的延长而增加。

据不完全统计，目前全球有3款产品处于临床2期，14款产品处于临床1期。靶向降解BTK的PROATC为整个赛道开始彰显临床潜力的靶点。PROTAC药物开发方兴未艾。

不过，PROTAC的开发也并不是一帆风顺的。近日，Arvinas公布了其开发的ARV-471的部分临床进展。数据显示，在71位患者分别接受每天ㄧ剂200 mg（n=35）或500 mg（n=36）ARV-471治疗，所有患者（n=71）的CBR为38%，其中两位患者(2.8%)为PR，其余(35.2%)均为SD。

PROTAC作为一种新型的药物开发策略，有其独特的优势，能够提供更多的解决未满足的临床需求的可能途径。但同时，PROTAC的开发也存在较多需要进一步解决的难题，包括其对分子设计要求高，缺少细胞靶向性，生物利用度不高等不足。因此，进一步提高PROTAC的成药性也是目前研究的热点。

C-PROTAC技术平台是一种全新的PROTAC药物递送技术，能够赋予PROTAC细胞靶向性，显著提高PROTAC的成药性，同时极大地降低PROTAC的设计和开发难度，扩大其应用领域。C-PROTAC基于同宜的双配体偶联药物（Bi-XDC）技术，专门针对PROTAC的靶向递送进行设计和优化。

临床前研究证实，C-PROTAC相对靶向降解同样蛋白的PROTAC而言，能够更好的将药物富集到其靶向的肿瘤细胞中。下图是同样给药剂量（摩尔量）下，C-PROTAC和PROTAC在小鼠体内肿瘤中的浓度随时间的变化。数据显示，在肿瘤中，C-PROTAC浓度是PROTAC浓度的5-6倍。这一差异主要来自于C-PROTAC的肿瘤靶向富集作用。

在多个小鼠体内CDX和PDX肿瘤模型的研究中，我们观察到C-PROTAC具有比PROTAC更低的起效剂量和更高的耐受剂量，即给药窗口显示提升。靶向降解相同的蛋白，PROTAC的给药窗口约2，而C-PROTAC的给药窗口可以达到24，扩大了近12倍。

C-PROTAC降低了PROTAC要药物的设计和开发难度。C-PROTAC能够针对更多的治疗领域进行开发。目前，在获得了临床前的概念验证的基础上，同宜布局了多条C-PROTAC产品管线，包括三阴乳腺癌、小细胞肺癌、结直肠癌等多个适应症，以解决未满足的临床需求。

同宜医药的C-PROTAC技术提供了一种全新的PROTAC药物开发策略。它解决了PROTAC药物开发过程中的部分难题，显著提高PROTAC药物的成药性和开发成功率，有望在更广泛的临床实践中获得应用，造福更多患者。

关于同宜医药

同宜医药成立于2016年，致力于双靶向XDC药物的研发及产业化。公司管理团队由包括2位国家级重大人才引进工程入选者，1位江苏省创新创业高层次人才在内的，多名优秀的生物研发、药物化学与CMC，临床专家与商务开发人员组成，均拥有丰富的国内外新药研发管理经验。

同宜独有的双靶向XDC技术平台，目前共有三个平台包括BEST™技术平台，C-PROTAC技术平台和慢性病技术平台。双靶向XDC技术可望克服多种具有良好活性的分子的成药性障碍，开创药物开发新途径。

公司不限于全球高发病率癌症的治疗，也在其他器官传递与慢病治疗中有新的积极拓展，目前多个管线项目都陆续步入全球开发阶段，其中CBP-1008已经在全国十九家医院进行Ib期临床，CBP-1018也进入临床试验Ia阶段。