双特异性配体药物偶联物CBP-1008在晚期实体瘤患者中的Ia/Ib期研究

背景

叶酸受体α(FRα)和瞬时受体电位通道(TRPV6)的香草酸亚家族成员6在许多实体瘤中过表达，因此可能是有前景的治疗靶点。CBP-1008是一种首创的双特异性配体药物，靶向携带单甲基auristatin E(MMAE)作为有效载荷的FRα和TRPV6。在此，我们报告了首次人体、多中心、Ia/Ib期研究，旨在探索CBP-1008在晚期实体瘤中的安全性、药代动力学和疗效。

方法：通过静脉输注给予CBP-1008。Ia期研究包括加速滴定(0.015，0.03 mg/kg d1,15；q28d)开始的剂量递增期，然后转换为3 + 3方案(0.12，0.15，0.17，0.18 mg/kg d1,15；q28d)和剂量扩展期。Ib期临床扩展研究包括3个队列，铂类耐药卵巢癌(OC)、转移性三阴性乳腺癌(TNBC)和其他实体瘤。主要目的是评估安全性和初步疗效。

结果

截至2022年1月13日，106例患者接受了至少一剂研究药物（Ia期：n = 30；Ib期：n = 76），并接受了中位3种既往治疗方案。包括的肿瘤种类为OC(n = 52)、TNBC(n = 20)、ER +/Her2 + 乳腺癌(BC)(n = 16)、肺癌(n = 3)、胰腺癌(n = 2)和其他(n = 13)。在Ia期研究中，3例患者（0.12、0.15、0.18 mg/kg，各n = 1）观察到DLT，包括4级低磷血症、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和3级高血糖、丙氨酸氨基转移酶(ALT)。尚未达到MTD。

大多数不良事件为轻度至中度。最常见的3/4级治疗期间出现的不良事件(TEAE)为中性粒细胞减少症(37.7%)、AST升高(6.6%)、ALT升高(5.7%)、高血糖症(2.8%)、低血红蛋白血症(2.8%)和恶心(1.9%)。未观察到药物相关死亡。共有69例接受0.15 mg/kg或以上剂量的患者可用于疗效评估。有11例患者达到部分缓解(PR)(OC n = 8，ER +/Her2 + BC n = 2，TNBC n = 1)，30例患者达到疾病稳定(SD)。在32例FRα和（或）TRPV6阳性表达的晚期铂类药物耐药OC患者中，观察到6例PR和16例SD。而且，6/18 PR(33.3%)和8/18 SD(44.4%)在显示FRα/TRPV6受体高分的富集OC患者被观察。