专访同宜医药黄保华博士:两只手的多肽偶联药物才能“攀岩”

如果说近几年的细胞治疗赛道热得像一团火,那多肽赛道的热度可以说像一杯温水。

多肽药物的历史很长。以1922年胰岛素首次应用于临床为开端,百年来多肽的发展并不能算是飞速,直至今年,共有约118种肽类药物上市,仅占全部新药的2%左右。多肽赛道也几乎没有过被投资人挤破头追着投资的经历,相对来说一直不温不火。

然而,多肽赛道其实并不缺乏明星产品。多肽领域中利拉鲁肽、索马鲁肽等几种GLP-1药物的年销量已经超过100亿美元,把传统胰岛素药物也算进多肽药物中,年销售额会在三四百亿美金左右。而礼来今年5月才被FDA获批的GLP-1/GIP双受体多肽激动剂tirzepatide更是被预测其高峰年销售额可达250亿美元,体现了双靶点药物更强的疗效优势。

同宜医药的Bi-XDC技术也涉及到多肽技术,与多肽赛道的特性类似,同宜医药也是这样一家稳扎稳打的创新药物企业。成立6年来,同宜医药遇到过偶联药物辉煌期,也遇到过生物医药市场寒冬,这家企业始终不急不躁低调做技术,稳中求进。

技术稳:全球首创新型偶联技术Bi-XDC

专访同宜医药黄保华博士:两只手的多肽偶联药物才能“攀岩”

与热门赛道中追求“快”的企业不同,在多肽赛道中,同宜医药可以说是求“稳”的典型。求稳首先要具备稳定的核心技术,以及经验丰富、能力扎实的团队,这才能在变动市场中站稳脚跟。

黄保华博士认为,多肽药物领域需要一场技术层面的革命。传统多肽药物和多肽偶联药物(PDC)有包括快速组织穿透,快速系统清除等很多优势,但是相对于抗体药和抗体偶联药物(ADC)也仍然存在一些不足,包括稳定性较差,靶向性弱,抵抗内源性配体竞争弱等。这些不足使得多肽药物和PDC的开发受到了限制。

Bi-XDC技术打破了传统多肽药物和PDC的设计局限,在保留多肽药物优势的前提下,解决它的不足。该技术核心是双靶向协同效应:黄博士将Bi-XDC形象地比喻为赋予于药物两只手,而传统的多肽偶联药物只有一只手。很多单臂人无法做到的事情对于有两只手的人来说是轻而易举的,比如攀岩运动。因此Bi-XDC能够实现了传统多肽药物无法实现的效果。

Bi-XDC是一个多功能的多肽药物。不同于传统多肽药,Bi-XDC分子上的多肽部分(如TRPV6 antagonist 配体)既可以直接作用于靶点受体发挥药效,也可以充分发挥靶点制导作用以递送载药到靶向细胞,同时类多肽毒素(比如MMAE)还可以作为载药(payload)。

不仅如此,Bi-XDC巧妙的设计使得双靶向协同效应在多个层面得以体现,从而提高了成药性。

首先,Bi-XDC通过一对配体的配对,有效提高了对靶点的特异性和亲和力,实现了1+1>2的效果,把不可用的两个单靶点,变成一对理想的双配体靶点,极大地提高了多肽药物的特异靶向性,从而可以靶向更多的还未成药的靶点。

Bi-XDC还可以有效抵御内源性配体的竞争,解决多肽药物在肿瘤长期富集的问题。绝大多数多肽药物靶向的受体都有其天然的内源性配体,这些内源性配体的竞争结合降低了多肽药物在肿瘤内的富集。Bi-XDC借助双靶向协同效应解决了这个问题。实验数据表明,由于内源性配体的竞争,仅10%的单配体多肽药物能保留与受体的结合,而在相同条件下超过80%的Bi-XDC仍然结合在受体上。同时, Bi-XDC药物和多肽药物分子大小相当,因此可以和大多数多肽药物一样快速穿透肿瘤组织,快速内吞杀伤细胞,快速系统清除。

Bi-XDC技术已在临床上获得了初步验证。CBP-1008是Bi-XDC的首款药物。它采用靶向FOLR1和TRPV6的双配体系统,其递送的载药是微管抑制剂,主要适应症为乳腺癌和卵巢癌。相较靶向同类靶点的在研药物表现了更好的疗效和安全性。CBP-1008目前在临床Ⅱ期试验阶段,与CBP-1008同期进行临床试验的还有CBP-1018。它采用靶向FOLR1和PSMA的双配体系统,以前列腺癌和肺癌为主要适应症,在临床Ⅰ期的安全性评估试验中已观察到初步疗效。

Bi-XDC技术具有非常强的延展性。同宜医药基于Bi-XDC已开发了三大技术平台,包括BEST™技术平台、C-PROTAC技术平台和慢性病技术平台。BEST主要解决靶向肿瘤递送问题;C-PROTAC主攻靶向递送PROTAC药物;慢性病平台提供高效的组织靶向递送。同宜医药由技术平台升级命名药物迭代。除了前述的第一代两款药物,下一代(第二代)Bi-XDC产品包括CBP-1019、CBP-1029、CBP-1039,载药拓扑酶抑制剂,适应症主要有胰腺癌、结直肠癌以及其他实体瘤。CBP-1019于今年提交中美IND,预计将于2023年完成首例患者给药。

团队稳:北大化学系78级同窗在雅培重逢

专访同宜医药黄保华博士:两只手的多肽偶联药物才能“攀岩”

同宜医药在2016年成立并落户在苏州生物纳米园,成立伊始,就获得了来自通和资本的独家A轮投资。除Bi-XDC(创立之初称为多靶点配体药物偶联体LDC技术平台)的直接影响力外,创始人以及不断升级的核心团队同样为公司发展奠定了扎实的经验基础。在药物开发领域,丰富的经验能让初创企业少走许多弯路。

公司创始人兼CEO黄保华博士于1978年考入北京大学,本科催化化学,硕士阶段转修生物有机化学。与那个年代大多科学家的选择一致,毕业后黄保华选择去国外深造,1987年,黄保华赴美读博,并选择了生物化学专业,正式开启了药物研究生涯。1995年初,为了能近距离地接触新药研发,黄保华在博士毕业后去了当时在雅培(Abbott)工作的Stephen W. Fesik博士(SAR-by-NMR片段药物设计发明者)的实验室做博士后研究。期间他在《自然》及其子刊上发表了多篇文章。

而黄保华博士在北大本科时的同窗好友邵军博士,从1982年开始在上海有机化学研究所做多肽药物研究,几乎是目前国内最早一批研究多肽的学者,同样在1987年,因机缘巧合转到德国去攻读博士学位。1992年,邵军到美国范德堡大学做博士后从事多肽和大分子的偶联研究。1995下旬,邵军也进入雅培从事多肽药物工艺开发和GMP生产。

十分巧合的是,两位同窗好友离开北大10多年后再次在雅培重逢。这份羁绊使十多年后的黄保华博士在升级同宜医药团队时,第一个就想到自己有多年多肽药物经验的好友邵军博士。

在雅培的工作之后,黄保华博士进入了一家创新药开发新锐公司Tularik (后被安进收购),并创办了该公司片段药物设计实验室,而后又去康奈尔大学攻读MBA,开始接触商业领域。

2011年对于黄保华博士来说是一个重要的转折点,已拥有二十多年的药物设计经验和商务经验的黄保华博士认为,自己有能力为行业做些什么了。同时,全球首款第二代抗体偶联药物(ADC)Adcetris在美国FDA获批上市,黄保华博士十分激动,“生物导弹”ADC药物解决了许多成药性问题,以前许多“半成品”项目,又有了成药的可能;双配体药物偶联(bi-XDC)技术的构想就这样诞生了。

2016年同宜医药成立,落户苏州产业园,之后于2019年前后,黄保华博士意识到,随着公司的发展,团队应该有相应的升级,于是邀请昔日同窗好友邵军加入同宜医药团队。

此时的邵军博士已有了丰厚的多肽药物研发、生产、注册和质量管理的经验,他曾在海正药业、扬子江药业集团、恒瑞医药(美国)、美国宝洁制药、雅培制药等大型中美制药公司就职。

一位药物设计专家,加上一位多肽药物专家,两位几十年来积累了许多人脉与资源。随着临床专家滕燕博士、商务专家严明明先生等专业人才的加入,加上前期已加入同宜的王贵涛博士,同宜医药的核心团队正式组成,至此,同宜医药正式进入发展加速期。

生物医药市场寒冬中的同宜医药

专访同宜医药黄保华博士:两只手的多肽偶联药物才能“攀岩”

扎实的技术基础和团队的雄厚实力,使同宜医药在市场寒冬中并未受到多大影响。

合全药业、凯莱英、昂博生物等有CDMO服务的公司都是同宜医药的合作伙伴,北京大学医院、复旦大学医院,医科院肿瘤医院都有同宜医药的合作PI。目前尚未有产品的同宜医药,每年在临床上投入大概都需要两三亿。

与市场寒冬中一些选择“开源节流”的公司类似,在金融危机之际,同宜医药随着市场变动,将130人的团队缩减至100人左右,节约部分资金。

在去年B轮融资时,估值泡沫化严重,同宜在融资事宜上耗费了很多时间,CEO黄保华博士表示,原本可以更早启动融资,Biotech们最好当机立断,尽可能多融,尽早完成融资。

幸运的是,一步步稳扎稳打走来的同宜医药,在资金方面还是有比较丰厚的准备。黄博士曾在读MBA时学习过财务预算规划,也曾负责过Biotech公司的P&L,有一定的财务背景。他也向一些同行分享,“银行授信应该在公司日子非常好过的时候就未雨绸缪,授信是一个非常重要的经营工具,应急的时候可以周转资金,日子好的时候可以用来做M&A。”

除未雨绸缪的理念外,更重要的是,在同行们都感受到生物医药寒冬来临的时候,稳定发展的同宜把临床做得越来越好,因此在寒冬中仍能有持续的资金收入。

对于业内热议的Biotech生存担忧,黄博和邵博认为,要成长必然会遇到艰难时期,和孩子成长的青春期类似,是生命必经的阶段。同时对于行业和资本市场来说,也是在蜂拥而上创业潮后回归理性的关键时期。

谈到多肽领域和同宜医药的未来,黄博士和邵博士表示充满信心。在多肽药物研发领域,在目前大热的降糖、减肥适应症以外,他们比较看好多肽药物在CNS领域的应用,比如通过信号调节来治疗抑郁症、控制痛感、抗衰老等,以来代替吗啡和多巴胺这类可能成瘾的药物。

此外,还有多肽与其他制药领域的结合应用,使各类药物分子都能通过多肽载体更好地发挥功能。这类分子的多肽部分不但可以用来发挥其本身的药效作用,更可以通过多肽配体的靶向作用,高效执行递送其他药效结构分子。

同宜医药的研发平台和管线也积极拓展其他分子结构的候选药物,在此基础上,同宜已在加速开展向国外的药物权益License-out,希望和国外大型药企合作并借助他们的市场经验推动同宜的商业发展。

对于接下来的融资规划,黄保华博士表示,“如果我们明年第二个药物爬坡阶段数据较好(现在看已经还不错),且有BD方面的进展,应该明年就会启动pre-IPO轮融资,准备2024年上市”。

 

专访同宜医药黄保华博士:两只手的多肽偶联药物才能“攀岩”

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