首款Bi-XDC药物亮相ASCO年会，卵巢癌Ib期临床结果ORR令人惊喜

2022美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于6月3日-7日在美国芝加哥拉开帷幕。中国学者有18项研究获得口头发言，其中Oral Abstract Session 15项；Clinical Science Symposium 3项。同宜医药的CBP-1008位列Oral Abstract Session之一。作为专注于双靶向Bi-XDC技术研发的领先国际化创新药企，同宜医药一直以来以突破性创新为驱动，本次入选的CBP-1008就是一次成功的探索。针对CBP-1008项目，对同宜医药的创始人黄保华博士进行了深入采访，对项目立项之初的靶点探索、适应症选择、临床推进过程有了更全面的了解，也对项目未来的发展充满了期待。

同宜医药创始人兼CEO黄保华博士

Q：我们了解到同宜的CBP-1008在今年的ASCO大会上将以口头报告的形式向全球展示Ib期的临床数据，对于目前CBP-1008项目的研究进展我们都感到很欣喜，作为首款药物，请问您在设计之初是基于什么科学理论依据，以及有何独特的设计思路？

黄保华博士：CBP-1008是全球首创的（first-in-class）双配体药物偶联药物（bi-ligand drug conjugate）。很显然First-in-class创新药就意味着风险与机遇并存，将新机制、新靶点的药物从临床前研究推向临床开发，全程每一个节点都会存在挑战和困难。其中I期研究面临的挑战和未知因素最多。作为要以研发真正的创新药为目标的药企，我们在首个药物的靶点选择上可以说是最关键的，尤其要基于Bi-XDC双配体独特的作用机制，最大化双靶点协同作用的优势。

CBP-1008的两个配体分别靶向叶酸受体α（FRα）和瞬时性受体电位通道香草酸受体6（TRPV6），是首个靶向以上两个靶点的药物。FRα和TRPV6在多个实体瘤中高表达，是很有潜力的抗肿瘤靶点，但是过去针对这两个靶点的药物开发并不顺利。随着技术的进步，抗体偶联药物（ADC）和新一代偶联类药物为FRα和TRPV6靶点的药物开发带来了新突破，针对FRα的ADC药物IMGN853近期已经向FDA提出上市申请。我们CBP-1008在临床前研究中显示出良好的安全性和对多个瘤种的抗肿瘤活性，有很好的临床治疗前景。

Q：CBP-1008项目主要针对卵巢癌末线以及三阴性乳腺癌等经过多线治疗的实体瘤患者，请问选择这部分患者的临床意义是什么？您当时和研究者们在适应症的选择上是如何考量的？

黄保华博士：CBP-1008靶向的两个受体中，FRα在卵巢癌、乳腺癌、肺癌等瘤种高表达，TRPV6则在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等瘤种高表达。

卵巢癌和乳腺癌是两个受体表达水平均较高的瘤种，是CBP-1008的首选适应症。卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中位居第 3 位，病死率居妇科恶性肿瘤之首。而铂耐药复发卵巢癌缺乏有效的治疗手段，预后差，存在很大的未满足临床需求。《2020年全球癌症报告》显示，乳腺癌已经取代肺癌成为年发病全球第一的肿瘤，死亡率高居全球第5。在乳腺癌的多个亚型中，三阴性乳腺癌预后最差，标准治疗方案仍化疗为主，亟需新的治疗方案。除卵巢癌和三阴性乳腺癌外，入选的其他瘤种均是经过多线治疗失败的晚期实体瘤，临床上没有标准治疗可选。

Ib期临床试验设计了三个队列，标准治疗失败的铂耐药卵巢癌和三阴性乳腺癌因为受体表达比较高，是比较明确的适应症，分别设计为单独的队列，第三个为篮子试验纳入了其他实体瘤。观察到CBP-1008对这些患者的疗效之后，我们通过分析患者的基线特征和受体表达水平，后期试验进一步富集有效人群，有望为患者带来新的治疗选择，改善患者的生存和生活质量。

Q：我们知道CBP-1008项目随着研究的进展，首先在卵巢癌上出现了疗效，今年项目入选ASCO Oral Presentation也是基于卵巢癌上的优异数据，能否请您为我们解读一下CBP-1008在卵巢癌治疗方面获得的数据？

黄保华博士：确实，本次在卵巢癌上探索的临床数据，无论是安全性还是患者的应答情况都很令大家鼓舞，尤其是Ib期的剂量扩组试验的结果。

在Ia期剂量爬坡试验中（从0.015 mg/kg到0.18 mg/kg），3例患者观察到剂量限制性毒性（DLT）（0.12, 0.15, 0.18 mg/kg剂量组中每组一例），还未达到MTD（最大耐受剂量）。

主要的不良事件集中在中性粒细胞减少、转氨酶升高、低磷血症、发热、恶心呕吐等，但也大都为轻级反应（≥3级的很少），如发热等反应均为1-2级AE，在临床上也都是可预测，可控制，可管理的。三级以上不良事件主要包括：中性粒细胞降低，白细胞计数降低，两者均为Payload MMAE常见AE，一般随剂量递增发生。

截止今年2月28日共139例入组的患者中，104例可进行疗效评估，91例在≥ 0.15 mg/kg的剂量组中，其中49例为铂耐药卵巢癌患者（Platinum-Resistant Ovarian Cancer，PROC）。在这49例PROC患者中，共产生了9例PR（Partial Response，部分缓解）患者，21例SD（Stable Disease，疾病稳定）患者，ORR达18.4%，DCR高达61.2%。

事实上ORR达18.4%已经超过临床现有的铂耐药卵巢癌患者的常规疗法，值得一提的是，我们入组标准没有限制患者前期治疗线数，且FRα表达≥ 5%即可。如果将靶点 cut-off值设定为FRα和TRPV6的表达之和≥85%时，ORR可达到27.3%；若筛选FRα表达≥ 25%且前线治疗在三线以内的患者，ORR高达40%。

因此，CBP-1008具有可控制可管理的安全性，并且在FOLR1/TRPV6受体高表达的患者中抗肿瘤效果明显，尤其在两种受体表达都较高的铂耐药卵巢癌患者队列中。基于此我们对未来的II期关键性临床充满信心，CBP-1008有望成为铂耐药卵巢癌的突破性疗法。

Q：除了卵巢癌，CBP-1008在乳腺癌患者中也有喜人的疗效，能否请您与我们分享一些典型的案例，以及您和研究者会对未来的研究有何参考和侧重？

黄保华博士：在我们CBP-1008项目中入组的乳腺癌患者在临床上都是治疗相对困难的，基本都经历了三线以上的化疗。其中有一例非常特别的案例，是一位男性三阴性乳腺癌（TNBC）患者，在经历了长达五年的不同疗法，前序超十线治疗失败后（疾病进展了），进入了CBP-1008项目的0.15mg/kg剂量组。我们知道TNBC患者除了一般化疗并没有其他更显著疗效的治疗方案，CBP-1008这样的精准靶向化疗可以说是为临床上的末线患者带来了希望。得益于双配体的优势，虽然该患者叶酸表达为阴性，但TRPV6表达阳性，这例TNBC患者一出现PR就是靶病灶缩小50%以上的显著缓解，最终获得了靶病灶缩小53.66%（PR）的喜人疗效。

除了TNBC，Her2+乳腺癌患者在0.15mg/kg和0.18mg/kg剂量组中都有PR案例，一般这类乳腺癌患者多经历手术伴随辅助化疗，在基础化疗失败后往往也很难有其他较好的治疗方案。CBP-1008项目中的Her2+乳腺癌PR患者为多个靶病灶都显著缩小，这在临床上也是非常难得的。

针对TNBC及其他临床上难以攻克的乳腺癌，CBP-1008可以说给出了一个新的治疗途径，当然之前入组的患者大多是在0.15mg/kg剂量组中，更高剂量的扩组试验仍在进行中，未来在0.17mg/kg甚至更高剂量组的试验中有望能看到更多的末线患者获益。

Q：最后，总体来说，您如何看待CBP-1008以及Bi-XDC平台的前景？

黄保华博士：从体外实验，动物模型到临床研究，同宜在多管线上都已经初步证明了Bi-XDC的概念设计。首先临床阶段的CBP-1008和CBP-1018验证了不同靶点在多种适应症上药效验证。CBP-1018的双靶点设计首屈一指，是国内首个自主研发的PSMA靶点偶联类新药。今年底即将在中美同步进入临床的CBP-1019也验证了不同载药的双配体偶联药物的优异效果。

我们的研究者也非常看好CBP-1008的开发前景，该药物有望成为铂耐药卵巢癌的突破性疗法，今年下半年我们就将启动CBP-1008的关键性II期临床，希望能为患者带来更多改变生命的医学奇迹。